Canales SK ( canales de potasio activados por calcio de pequeña conductancia ) son una subfamilia de Ca 2 + activados por K + canales . [1] Se denominan así debido a su pequeña conductancia de un solo canal del orden de 10 pS . [2] canales SK son un tipo de canal de iones permitiendo potasio cationes para cruzar la membrana celular y se activan (abren) por un aumento en la concentración de calcio intracelular a través de canales de calcio tipo N . Su activación limita la frecuencia de disparo de los potenciales de acción y es importante para regularposhiperpolarización en las neuronas del sistema nervioso central, así como en muchos otros tipos de células excitables eléctricamente. Esto se logra mediante la fuga hiperpolarizante de iones potasio cargados positivamente a lo largo de su gradiente de concentración hacia el espacio extracelular. Esta hiperpolarización hace que el potencial de membrana se vuelva más negativo. [3] Se cree que los canales SK están involucrados en la plasticidad sináptica y, por lo tanto, juegan un papel importante en el aprendizaje y la memoria. [4]
Canal de potasio SK activado por calcio | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | SK_channel | |||||||
Pfam | PF03530 | |||||||
InterPro | IPR015449 | |||||||
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Función
Los canales SK se expresan en todo el sistema nervioso central . Están altamente conservados en mamíferos así como en otros organismos como Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans . [5] Los canales SK están específicamente involucrados en el potencial poshiperpolarizante del medio (mAHP). Afectan tanto a la excitabilidad intrínseca de las neuronas como a la transmisión sináptica. También participan en la señalización del calcio. [6] La activación del canal SK puede mediar la neuroprotección en varios modelos de muerte celular. [6] [7] [8] Los canales SK controlan la frecuencia de descarga del potencial de acción en las neuronas del hipocampo, neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, neuronas vagales dorsales, neuronas simpáticas, neuronas del núcleo reticular del talámico, neuronas oliva inferiores, neuronas motoras espinales e hipoglosas, células mitrales en el olfato bulbo y neuronas corticales. [3]
Estructura
Los canales de potasio SK comparten la misma arquitectura básica con los canales de potasio activados por voltaje de tipo Shaker . [9] Cuatro subunidades se asocian para formar un tetrámero . Cada una de las subunidades tiene seis dominios alfa helicoidales hidrofóbicos transmembrana (S1-S6). Un bucle entre S5 y S6, denominado bucle P, proporciona la región de formación de poros que siempre mira hacia el centro del canal. [10] Cada una de las subunidades tiene seis dominios de hélice alfa hidrófobos que se insertan en la membrana celular. Un bucle entre los dominios transmembrana quinto y sexto forma el filtro de selectividad de iones de potasio . Los canales SK pueden ensamblarse como canales homotetraméricos o como canales heterotetraméricos, que constan de más de un subtipo de canal SK. Además, los canales de potasio SK están estrechamente asociados con la proteína calmodulina , que explica la sensibilidad al calcio de estos canales. [9] [11] La calcodulina participa como una subunidad del canal en sí, unida a la región citoplásmica del extremo C del péptido llamado dominio de unión a calmodulina (CaMBD). [12]
La asociación adicional de la quinasa fosforilante CK2 y la fosfatasa PP2A desfosforilante en la cara citoplásmica de la proteína permite una sensibilidad al Ca 2+ enriquecida y, por lo tanto, una modulación cinética. [13] CK2 sirve para fosforilar el CaM unido a SKCa en el residuo T80, en lugar de las hélices del canal en sí mismas, para reducir la sensibilidad al calcio. Esto solo se puede lograr cuando el poro del canal está cerrado. PP2A desfosforila este residuo tras la inhibición de CK2. [12] El filtro de selectividad de todos los subtipos de canales SK, ya sean SK1, SK2, SK3 o SK4, está altamente conservado y refleja la selectividad observada en cualquier canal de potasio , una secuencia de residuos de aminoácidos GYGD en el bucle formador de poros. [14] Estos canales se consideran independientes del voltaje, ya que poseen solo dos de los siete residuos de aminoácidos cargados positivamente que se ven típicamente en un canal de potasio prototípico dependiente de voltaje . [10]
Clasificación
La familia de canales SK contiene 4 miembros: SK1 , SK2 , SK3 y SK4 . SK4 a menudo se conoce como IK (conductancia intermedia) debido a su conductancia más alta de 20 a 80 pS. [15]
Canal | Gene | Alias | Subunidades asociadas |
SK1 | KCNN1 | K ca 2,1 | calmodulina , PP2A , CK2 |
SK2 | KCNN2 | K ca 2,2 | calmodulina , PP2A , CK2 |
SK3 | KCNN3 | K ca 2,3 | calmodulina , PP2A , CK2 |
SK4 | KCNN4 | K ca 3,1 | calmodulina , PP2A , CK2 |
Mecanismo de puerta
El mecanismo de apertura del canal SK está controlado por los niveles de calcio intracelular . [5] El calcio ingresa a la célula a través de los canales de calcio activados por voltaje, así como a través de los receptores NMDA. [3] El calcio no se une directamente al canal SK. Incluso en ausencia de calcio, el canal SK se une al lóbulo C de la proteína calmodulina (CaM). Cuando el lóbulo N se une al calcio, atrapa el enlazador S4-S5 en la subunidad intracelular del canal SK. Cuando cada uno de los cuatro enlazadores S4-S5 se une al lóbulo N de la calmodulina, el canal SK cambia de conformación. Calmodulin empuja el enlazador S4-S5 para permitir la expansión del cruce del haz S6, lo que lleva a la apertura del poro. La idea de que esto hace la transición del canal de un tetrámero de monómeros a un dímero plegado de dímeros, lo que da como resultado la rotación de los dominios de unión a CaM, ahora se abandona, y las observaciones más recientes no son compatibles con la propuesta de que esta rotación causa la mecánica Apertura de la puerta del canal. [5] La constante de tiempo de activación del canal SK es de aproximadamente 5 ms. Cuando se agotan los niveles de calcio, la constante de tiempo para la desactivación del canal varía entre 15 y 60 ms. [dieciséis]
Bloqueadores
Todos los canales SK pueden bloquearse farmacológicamente mediante sales de amonio cuaternario de una neurotoxina bicucullina de origen vegetal . [17] Además, los canales SK (SK1-SK3) pero no SK4 (IK) son sensibles al bloqueo de la toxina de abejas apamina , [18] y los venenos de escorpión tamapina y caribdotoxina (ChTx), todos a través de antagonismo competitivo para acceder a la boca de la formación de poros. [19] Todos los bloqueadores conocidos compiten por aproximadamente el mismo sitio de unión, el poro, en todos los subtipos. Esto proporciona un bloqueo físico al poro del canal. [20] Dado que todos los bloqueadores son universales para los tres tipos de canales SK, existe una ventana terapéutica increíblemente estrecha que no permite el bloqueo de un subtipo de canal SK específico. [13] Las sales de amonio cuaternario como la bicucullina y el tetraetilamonio (TEA) ingresan al poro a través del filtro de selectividad actuando como un imitador de potasio en la etapa de deshidratación de la permeación de los poros. [20]
Las siguientes moléculas son otras toxinas y compuestos orgánicos que también inhiben los tres subtipos de canales SK pequeños en cualquier grado (incluso mínimo): [13]
- Decualinio
- d-tubocurarina
- UCL-1684
- UCL-1848
- Ciproheptadina
- Fluoxetina , el ingrediente activo de Prozac
- NS8593
- Escilatoxina (Leiurotoxina-I)
- Lei-Dab7
- N-metil-laudanosina
- N-Me-bicuculline
- Pancuronio
- Atracurio
- 1-etil-1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -on
- 6,7-dicloro-3- (hidroxiimino) indolin-2-ona
- N-ciclohexil-2- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) -6-metilpirimidin-4-amina
- (R) -N- (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina
Moduladores
Los moduladores alostéricos de los canales SK pequeños funcionan cambiando la sensibilidad aparente al calcio de los canales. Ejemplos incluyen:
- Riluzol
- Moduladores positivos no selectivos de los canales SK: EBIO (1- E thyl-2- B enzim I dazolin O ne), [21] NS309 (6,7-dicloro-1H-indol-2,3-diona 3-oxima) [22]
- SK-2 y SK-3 selectivos moduladores positivos: CyPPA (NS6277; Cy clohexyl- (2- (3,5-dimetil- P yrazol-1-il) -6-metil- P pirimidin-4-il) - Una mina ) [23]
Plasticidad sináptica y potenciación a largo plazo.
En las espinas dendríticas, los canales SK se acoplan directamente a los receptores NMDA . Además de ser activados por el flujo de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje, los canales SK pueden ser activados por el calcio que fluye a través de los receptores NMDA, lo que ocurre después de la despolarización de la membrana postsináptica. [12] Los experimentos que utilizan apamina han demostrado que el bloqueo específico de los canales SK puede aumentar el aprendizaje y la potenciación a largo plazo . Además, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) provoca la regulación a la baja de los canales SK, lo que facilita la potenciación a largo plazo. El aumento de la actividad del canal SK tiene el efecto contrario y sirve para perjudicar el aprendizaje . [5] Un aumento en la actividad del canal SK que ocurre con el tiempo puede estar relacionado con la disminución de la plasticidad y la memoria que se observa con el envejecimiento. [24]
Papel en la enfermedad de Parkinson
Se cree que la disfunción de los canales de potasio, incluidos los canales SK, desempeña un papel en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurodegenerativo progresivo .
Los bloqueadores del canal SK controlan la tasa de activación (el número de potenciales de acción producidos por una neurona en un tiempo dado) y el patrón de activación (la forma en que se asignan los potenciales de acción a lo largo del tiempo) a través de su producción de m-AHP. Los activadores del canal SK disminuyen la velocidad de disparo, la sensibilidad de las neuronas a los estímulos excitadores, mediando la neuroprotección, mientras que los bloqueadores del canal SK aumentan la velocidad de disparo y la sensibilidad a los estímulos excitadores. [25] Esto tiene importantes implicaciones en cuanto a la función de las neuronas dopaminérgicas. [25] Por ejemplo, la cantidad de dopamina liberada por las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo es mucho mayor cuando la frecuencia de disparo aumenta que cuando se dispara a un ritmo constante.
Los canales SK se expresan ampliamente en neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo . Se han utilizado múltiples técnicas farmacológicas para ajustar la afinidad de SK por los iones calcio, modulando así la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra . El bloqueo de los canales SK in vivo aumenta la tasa de activación de las células de la sustancia negra, lo que aumenta la cantidad de dopamina liberada por las terminales sinápticas. [25] Cuando se acumula una gran cantidad de dopamina en el citosol, se induce daño celular debido a la acumulación de radicales libres y daño a las mitocondrias. Además, se han utilizado técnicas para modular los canales SK con el fin de alterar el fenotipo de dopamina de las neuronas. Después de la pérdida de neuronas de sustancia negra compacta (SNc) TH + ( tirosina hidroxilasa positiva) debido a la neurodegeneración inducida por el Parkinson, el número de estas neuronas puede recuperarse parcialmente a través de un "cambio" del fenotipo celular de TH- (tirosina hidroxilasa negativa) a TH +. El número de neuronas TH + se puede alterar mediante la modulación del canal SK; para ser específicos, la infusión de agonistas de SK en la sustancia negra aumenta el número de neuronas TH +, mientras que la infusión de antagonistas de SK reduce el número de neuronas TH +. La razón de esta relación entre los canales SK y la expresión de TH puede deberse a la neuroprotección contra la toxicidad de la dopamina . [25]
Se han sugerido dos métodos contradictorios como opciones terapéuticas para la mejora de los síntomas de la EP:
Inhibición de canales SK
- La inhibición de los canales SK, para ser específicos del bloqueo de los canales SK3, aumenta la frecuencia de disparo en las neuronas dopaminérgicas, aumentando así la liberación de dopamina . Por lo tanto, se cree que la aplicación de bloqueadores de los canales SK3 en pacientes con EP puede aliviar los síntomas motores a corto plazo.
- Sin embargo, la inhibición también da como resultado una disminución del número de neuronas TH + sustancia negra compacta (SNc) en la célula, lo que da como resultado una disminución de la síntesis de dopamina a largo plazo.
Facilitación de canales SK
- La mejora de la función de los canales SK aumenta el número de neuronas TH + sustancia negra compacta (SNc) en la célula, manteniendo así la síntesis de dopamina a largo plazo.
- Sin embargo, la facilitación de los canales SK disminuye la frecuencia de disparo en las neuronas dopaminérgicas a corto plazo.
Referencias
- ^ Bond CT, Maylie J, Adelman JP (abril de 1999). "Canales de potasio activados por calcio de pequeña conductancia". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 868 (1): 370–8. Código bibliográfico : 1999NYASA.868..370B . doi : 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb11298.x . PMID 10414306 . S2CID 22930702 .
- ^ Köhler M, Hirschberg B, Bond CT, Kinzie JM, Marrion NV, Maylie J, Adelman JP (septiembre de 1996). "Canales de potasio activados por calcio de pequeña conductancia del cerebro de mamífero". Ciencia . 273 (5282): 1709–14. Código Bibliográfico : 1996Sci ... 273.1709K . doi : 10.1126 / science.273.5282.1709 . PMID 8781233 . S2CID 11603552 .
- ^ a b c Faber ES, Sah P (octubre de 2007). "Funciones de los canales SK en neuronas centrales". Farmacología y fisiología clínica y experimental . 34 (10): 1077–83. doi : 10.1111 / j.1440-1681.2007.04725.x . PMID 17714097 . S2CID 5553791 .
- ^ Stackman RW, Hammond RS, Linardatos E, Gerlach A, Maylie J, Adelman JP, Tzounopoulos T (diciembre de 2002). "Los canales de K + activados por Ca 2+ de conductancia pequeña modulan la plasticidad sináptica y la codificación de la memoria" . La Revista de Neurociencia . 22 (23): 10163–71. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.22-23-10163.2002 . PMC 6758766 . PMID 12451117 .
- ^ a b c d Adelman JP, Maylie J, Sah P (2012). " Canales de K + activados por Ca 2+ de pequeña conductancia : forma y función". Revisión anual de fisiología . 74 : 245–69. doi : 10.1146 / annurev-fisiol-020911-153336 . PMID 21942705 .
- ^ a b Dolga AM, Terpolilli N, Kepura F, Nijholt IM, Knaus HG, D'Orsi B, et al. (Abril de 2011). "La activación de los canales de KCa2 previene la desregulación de [Ca 2+ ] i y reduce la muerte neuronal después de la toxicidad del glutamato y la isquemia cerebral" . Enfermedad y muerte celular . 2 (e147): e147. doi : 10.1038 / cddis.2011.30 . PMC 3122061 . PMID 21509037 .
- ^ Honrath B, Matschke L, Meyer T, Magerhans L, Perocchi F, Ganjam GK, et al. (Mayo de 2017). "Los canales SK2 regulan la respiración mitocondrial y la captación de Ca 2+ mitocondrial " . Muerte y diferenciación celular . 24 (5): 761–773. doi : 10.1038 / cdd.2017.2 . PMC 5423111 . PMID 28282037 .
- ^ Allen D, Nakayama S, Kuroiwa M, Nakano T, Palmateer J, Kosaka Y, et al. (Diciembre de 2011). "Los canales SK2 son neuroprotectores para la muerte celular neuronal inducida por isquemia" . Revista de flujo sanguíneo cerebral y metabolismo . 31 (12): 2302–12. doi : 10.1038 / jcbfm.2011.90 . PMC 3323193 . PMID 21712833 .
- ^ a b Maylie J, Bond CT, Herson PS, Lee WS, Adelman JP (enero de 2004). " Canales de K + activados por Ca 2+ de pequeña conductancia y calmodulina" . La revista de fisiología . 554 (Parte 2): 255–61. doi : 10.1113 / jphysiol.2003.049072 . PMC 1664776 . PMID 14500775 .
- ^ a b Stocker M (octubre de 2004). "Ca (2 +) - canales de K + activados : determinantes moleculares y función de la familia SK". Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 5 (10): 758–70. doi : 10.1038 / nrn1516 . PMID 15378036 . S2CID 22211829 .
- ^ Schumacher MA, Rivard AF, Bächinger HP, Adelman JP (abril de 2001). "Estructura del dominio de activación de de un Ca 2 + activados por K + canal complejado con Ca 2 + / calmodulina". Naturaleza . 410 (6832): 1120–4. Código Bibliográfico : 2001Natur.410.1120S . doi : 10.1038 / 35074145 . PMID 11323678 . S2CID 205016620 .
- ^ a b c Luján R, Maylie J, Adelman JP (julio de 2009). "Nuevos sitios de acción para los canales GIRK y SK". Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 10 (7): 475–80. doi : 10.1038 / nrn2668 . PMID 19543219 . S2CID 5137151 .
- ^ a b c Weatherall KL, Goodchild SJ, Jane DE, Marrion NV (julio de 2010). "Canales de potasio activados por calcio de pequeña conductancia: de estructura a función". Avances en neurobiología . 91 (3): 242–55. doi : 10.1016 / j.pneurobio.2010.03.002 . PMID 20359520 . S2CID 32565287 .
- ^ Bernèche S, Roux B (abril de 2005). "Una puerta en el filtro de selectividad de los canales de potasio". Estructura . 13 (4): 591–600. doi : 10.1016 / j.str.2004.12.019 . PMID 15837197 .
- ^ Vergara C, Latorre R, Marrion NV, Adelman JP (junio de 1998). "Canales de potasio activados por calcio". Opinión actual en neurobiología . 8 (3): 321–9. doi : 10.1016 / S0959-4388 (98) 80056-1 . PMID 9687354 . S2CID 40840564 .
- ^ Berkefeld H, Fakler B, Schulte U (octubre de 2010). " Canales de K + activados por Ca 2+ : de los complejos de proteínas a la función". Revisiones fisiológicas . 90 (4): 1437–59. doi : 10.1152 / physrev.00049.2009 . PMID 20959620 .
- ^ Khawaled R, Bruening-Wright A, Adelman JP, Maylie J (agosto de 1999). "Bloqueo de bicuculina de canales de potasio activados por calcio de pequeña conductancia". Pflügers Archiv . 438 (3): 314-21. doi : 10.1007 / s004240050915 . PMID 10398861 . S2CID 7033568 .
- ^ Blatz AL, Magleby KL (1986). "Canales de K + activados por Ca bloqueados con apamina únicos de pequeña conductancia en músculo esquelético de rata cultivada". Naturaleza . 323 (6090): 718-20. Código Bibliográfico : 1986Natur.323..718B . doi : 10.1038 / 323718a0 . PMID 2430185 . S2CID 4270667 .
- ^ Pedarzani P, D'hoedt D, Doorty KB, Wadsworth JD, Joseph JS, Jeyaseelan K, et al. (Noviembre de 2002). "Tamapin, un péptido de veneno del escorpión rojo indio (Mesobuthus tamulus) que se dirige a canales de K + activados por Ca 2+ de pequeña conductancia y corrientes de poshiperpolarización en neuronas centrales" . La revista de química biológica . 277 (48): 46101–9. doi : 10.1074 / jbc.M206465200 . PMID 12239213 .
- ^ a b Dilly S, Lamy C, Marrion NV, Liégeois JF, Seutin V (agosto de 2011). "Moduladores de canal iónico: más diversidad de la que se pensaba". ChemBioChem . 12 (12): 1808–12. doi : 10.1002 / cbic.201100236 . PMID 21726033 . S2CID 3303526 .
- ^ Pedarzani P, Mosbacher J, Rivard A, Cingolani LA, Oliver D, Stocker M, et al. (Marzo de 2001). "Control de la actividad eléctrica en las neuronas centrales mediante la modulación de la compuerta de canales de K + activados por Ca 2+ de pequeña conductancia " . La revista de química biológica . 276 (13): 9762–9. doi : 10.1074 / jbc.M010001200 . PMID 11134030 .
- ^ Strøbaek D, Teuber L, Jørgensen TD, Ahring PK, Kjaer K, Hansen RS, et al. (Octubre de 2004). "Activación de canales de K + activados por IK y SK Ca 2+ humanos por NS309 (6,7-dicloro-1H-indol-2,3-diona 3-oxima)" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1665 (1–2): 1–5. doi : 10.1016 / j.bbamem.2004.07.006 . PMID 15471565 .
- ^ Hougaard C, Eriksen BL, Jørgensen S, Johansen TH, Dyhring T, Madsen LS, et al. (Julio de 2007). "Modulación positiva selectiva de los subtipos SK3 y SK2 de canales de K + activados por Ca 2+ de pequeña conductancia " . Revista británica de farmacología . 151 (5): 655–65. doi : 10.1038 / sj.bjp.0707281 . PMC 2014002 . PMID 17486140 .
- ^ Tzounopoulos T, Stackman R (diciembre de 2003). "Mejora de la plasticidad sináptica y la memoria: un papel para los canales de K + activados por Ca 2+ de pequeña conductancia ". El neurocientífico . 9 (6): 434–9. doi : 10.1177 / 1073858403259282 . PMID 14678575 . S2CID 32595023 .
- ^ a b c d Liu XK, Wang G, Chen SD (junio de 2010). "Modulación de la actividad de las neuronas dopaminérgicas por los canales SK: ¿un objetivo potencial para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson?" . Boletín de neurociencia . 26 (3): 265–71. doi : 10.1007 / s12264-010-1217-4 . PMC 5560298 . PMID 20502506 .
enlaces externos
- Canales de potasio SK en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- "Canales de potasio activados por calcio" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- John Adelman. "Intereses de investigación: canales de potasio activados por calcio de pequeña conductancia (canales SK)" . Universidad de Ciencias y Salud de Oregon. Archivado desde el original el 30 de septiembre de 2007 . Consultado el 22 de enero de 2008 .