Samidorphan
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Samidorphan
Samidorphan structure.svg
Datos clinicos
Otros nombresALKS-33, RDC-0313; 3-carboxamido-4-hidroxinaltrexona
Vías de administraciónOral
Datos farmacocinéticos
Vida media de eliminación7-9 horas [1]
Identificadores
  • 17- (ciclopropilmetil) -4,14-dihidroxi-6-oxomorfinano-3-carboxamida
Número CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
Datos químicos y físicos
FórmulaC 21 H 26 N 2 O 4
Masa molar370,449  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • c1cc (c (c2c1C [C @@ H] 3 [C @] 4 ([C @] 2 (CCN3CC5CC5) CC (= O) CC4) O) O) C (= O) N
  • EnChI = 1S / C21H26N2O4 / c22-19 (26) 15-4-3-13-9-16-21 (27) 6-5-14 (24) 10-20 (21,17 (13) 18 (15) 25) 7-8-23 (16) 11-12-1-2-12 / h3-4,12,16,25,27H, 1-2,5-11H2, (H2,22,26) / t16- , 20-, 21- / m1 / s1
  • Clave: RYIDHLJADOKWFM-MAODMQOUSA-N

Samidorphan ( INN , USAN ) (nombres de código de desarrollo ALKS-33 , RDC-0313 ), también conocido como 3-carboxamido-4-hidroxinaltrexona , [2] es un antagonista opioide que actúa preferentemente como antagonista del receptor μ-opioide ( MOR). Alkermes lo está desarrollando para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y posiblemente otras afecciones psiquiátricas . [3]

Desarrollo

Samidorphan ha sido investigado para el tratamiento del alcoholismo y la adicción a la cocaína por su desarrollador, Alkermes, [4] [5] que muestra una eficacia similar a la naltrexona pero posiblemente con efectos secundarios reducidos .

Sin embargo, ha atraído mucha más atención como parte del producto combinado ALKS-5461 (buprenorfina / samidorfano), donde samidorfano se combina con el agonista parcial débil mixto MOR y el antagonista del receptor de opioides κ (KOR) buprenorfina , como antidepresivo . La buprenorfina ha mostrado efectos antidepresivos en algunos estudios en humanos, que se cree que se deben a sus efectos antagonistas en el KOR, pero no se ha desarrollado más para esta aplicación debido a sus efectos agonistas de MOR y el consiguiente potencial de abuso.. Al combinar buprenorfina con samidorfano para bloquear los efectos agonistas de MOR, la combinación actúa más como un antagonista selectivo de KOR y produce solo efectos antidepresivos, sin que sean evidentes los efectos típicos de MOR como la euforia o la dependencia de sustancias . [6] [7]

Samidorphan también se estudió en combinación con olanzapina , como ALKS-3831 ( olanzapina / samidorphan ), para su uso en la esquizofrenia . [8] Un estudio de fase 3 encontró que la adición de samidorphan a la olanzapina redujo significativamente el aumento de peso en comparación con la olanzapina sola, [9] y la combinación fue aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . En mayo de 2021 , bajo la marca Lybalvi . [10] [11]

Farmacología

Farmacodinamia

El perfil de actividad conocido del samidorfano en los receptores opioides es el siguiente: [12] [13]

  • μ-Receptor de opioides (K i = 0.052 nM; EC 50 = N / A; E max = 3.8%; IC 50 = 0.88 nM; I max = 92%)
  • κ-opioides receptor (K i = 0,23 nM; CE 50 = 3,3 nM; E max = 36%; IC 50 = 38 nM; I max = 57%)
  • δ-Receptor de opioides (K i = 2,6 nM; EC 50 = 1,5 nM; E max = 35%; IC 50 = 6,9 nM; I max = 56%)

Como tal, samidorphan es principalmente un antagonista o un agonista parcial extremadamente débil del MOR. [12] [13] De acuerdo con su perfil in vitro , se ha observado que samidorphan produce algunos efectos secundarios que son potencialmente consistentes con la activación del KOR como somnolencia , sedación , mareos y alucinaciones en algunos pacientes en ensayos clínicos en el dosis probadas. [14]

Ver también

  • Tianeptina , un agonista completo de MOR atípico y selectivo con licencia para la depresión mayor desde 1989.
  • 8-carboxamidociclazocina
  • Cyprodime
  • JDTic

Referencias

  1. ^ Turncliff R, DiPetrillo L, Silverman B, Ehrich E (febrero de 2015). "Farmacocinética de dosis única y múltiple de samidorphan, un antagonista opioide novedoso, en voluntarios sanos". Terapéutica clínica . 37 (2): 338–48. doi : 10.1016 / j.clinthera.2014.10.001 . PMID  25456560 .
  2. ^ Wentland MP, Lu Q, Lou R, Bu Y, Knapp BI, Bidlack, JM (abril de 2005). "Síntesis y propiedades de unión al receptor opioide de un análogo 4-hidroxi altamente potente de naltrexona". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 15 (8): 2107–10. doi : 10.1016 / j.bmcl.2005.02.032 . PMID 15808478 . 
  3. ^ "Samidorphan" . Adis Insight . Springer Nature Switzerland AG.
  4. ^ Hillemacher T, Heberlein A, Muschler MA, Bleich S, Frieling H (agosto de 2011). "Moduladores de opioides para la dependencia del alcohol". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 20 (8): 1073–86. doi : 10.1517 / 13543784.2011.592139 . PMID 21651459 . 
  5. ^ Número de ensayo clínico NCT01366001 para "ALK33BUP-101: Seguridad y efectos farmacodinámicos de ALKS 33-BUP administrado solo y cuando se coadministra con cocaína" en ClinicalTrials.gov
  6. ^ "Fármaco ALKS 5461 encontrado para reducir los síntomas depresivos en el estudio de fase 1/2" .
  7. ^ "Investigación ALKS 5461 canales 'Cura del opio' para la depresión" .
  8. ^ LaMattina J (15 de enero de 2013). "¿Se convertirá el antipsicótico ALKS-3831 de Alkermes en otro tredaptivo?" . Forbes .
  9. ^ Correll, Christoph U .; Recién llegado, John W .; Silverman, Bernard; DiPetrillo, Lauren; Graham, Christine; Jiang, Ying; Du, Yangchun; Simmons, Adam; Hopkinson, Craig; McDonnell, David; Kahn, René S. (14 de agosto de 2020). "Efectos de la olanzapina combinada con samidorphan sobre el aumento de peso en la esquizofrenia: un estudio de fase 3 de 24 semanas" . Revista estadounidense de psiquiatría . 177 (12): 1168-1178. doi : 10.1176 / appi.ajp.2020.19121279 . ISSN 0002-953X . 
  10. ^ "Lybalvi: medicamentos aprobados por la FDA" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 1 de junio de 2021 .
  11. ^ Ergenzinger, Ed. "Nueva combinación de antipsicóticos para el trastorno bipolar aprobado por la FDA | Psychology Today" . www.psychologytoday.com . Consultado el 24 de julio de 2021 .
  12. ↑ a b Linda P. Dwoskin (29 de enero de 2014). Objetivos emergentes y terapias en el tratamiento del abuso de psicoestimulantes . Ciencia de Elsevier. págs. 398–399, 402–403. ISBN 978-0-12-420177-4.
  13. ^ a b Wentland MP, Lou R, Lu Q, Bu Y, Denhardt C, Jin J, et al. (Abril de 2009). "Síntesis de nuevos ligandos de alta afinidad para los receptores de opioides" . Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 19 (8): 2289–94. doi : 10.1016 / j.bmcl.2009.02.078 . PMC 2791460 . PMID 19282177 .  
  14. ^ McElroy SL, Guerdjikova AI, Blom TJ, Crow SJ, Memisoglu A, Silverman BL, Ehrich EW (abril de 2013). "Un estudio piloto controlado con placebo del nuevo antagonista del receptor de opioides ALKS-33 en el trastorno por atracón" . La Revista Internacional de Trastornos de la Alimentación . 46 (3): 239–45. doi : 10.1002 / eat.22114 . PMID 23381803 . 

enlaces externos

  • Buprenorfina / samidorfano (ALKS-5461 - AdisInsight
  • Olanzapina / samidorfano (ALKS-3831) - AdisInsight
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