Santonin es un fármaco que se utilizó ampliamente en el pasado como antihelmíntico . Es un compuesto orgánico formado por prismas planos incoloros, que se tornan ligeramente amarillentos por la acción de la luz y son solubles en alcohol , cloroformo y agua hirviendo.
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Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (3 S , 3a S , 5a S , 9b S ) -3,5a, 9-trimetil-3a, 5,5a, 9b-tetrahidronafto [1,2- b ] furan-2,8 (3 H , 4 H ) -dione | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.006.874 ![]() |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 15 H 18 O 3 | |
Masa molar | 246.30162 |
Punto de fusion | 172 ° C (342 ° F; 445 K) |
Punto de ebullición | 423 ° C (793 ° F; 696 K) |
insoluble | |
Presión de vapor | 1 * 10 −7 mmHg |
Peligros | |
punto de inflamabilidad | 190 ° C (374 ° F; 463 K) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
Según la Farmacopea de EE. UU., La santonina se presenta "en cristales prismáticos incoloros, brillantes, aplanados, inodoros y casi insípidos cuando se coloca por primera vez en la boca, pero luego desarrolla un sabor amargo; no se altera por la exposición al aire, pero se vuelve amarillo al exponerse Casi insoluble en agua fría; soluble en 40 partes de alcohol a 15 ° C. (59 ° F.), en 250 partes de agua hirviendo y en 8 partes de alcohol hirviendo; también soluble en 140 partes de éter, en 4 partes de cloroformo, y en soluciones de álcalis cáusticos. Cuando se calienta a 170 ° C. (338 ° F.), La santonina se derrite y forma, si se enfría rápidamente, una masa amorfa que cristaliza instantáneamente el aceite al entrar en contacto con un minuto. cantidad de uno de sus disolventes. A mayor temperatura, se sublima parcialmente sin cambios y, cuando se enciende, se consume sin dejar residuos. Santonin es neutro al papel tornasol humedecido con alcohol. Santonin rinde, con una solución alcohólica de hidróxido de potasio , un líquido rojo rosado brillante, que g gradualmente se vuelve incoloro. A partir de su solución en álcalis cáusticos, la santonina se precipita completamente por sobresaturación con un ácido ". [1]
Aislamiento
Se deriva de santonica (las cabezas de flores sin expandir de Artemisia maritima var. Stechmanniana ). Otros se refieren a A. cina o A. chamaemelifolia como especies derivadas. [2] [3] [4] [5]
La determinación de la estructura de santonin fue objeto de un intenso trabajo inicial. [6] [7] [8] El fotoproducto inicial obtenido de la santonina es la lumisantonina. [9] En este reordenamiento , el grupo carbonilo C-3 se mueve a C-2, el metilo C-4 se mueve a C-1 y el carbono C-10 se invierte.
Uso de antihelmínticos
Santonin paraliza los gusanos parásitos ( helmintos ), lo que permite que se eliminen del cuerpo. Santonin tiene el efecto de paralizar el extremo anterior (frontal) del gusano, mientras que tiene un efecto estimulante en el extremo posterior, dependiendo de la concentración. Debido a esto, el gusano no puede coordinarse y pierde su capacidad para mantener su posición en el anfitrión. [10] Al usar un purgante, el gusano se puede desmayar fácilmente. Los experimentos en la década de 1880 mostraron que incluso después de 40 horas, la santonina no tenía ningún efecto letal en los gusanos redondos usando una solución saturada en álcali diluido. [11]
Santonin figuraba anteriormente en las farmacopeas de EE. UU. Y Gran Bretaña, pero ha dejado de utilizarse con el desarrollo de ascaricidas más seguros y ya no está registrado como fármaco en la mayoría de los países. [12]
Reacciones y propiedades
La santonina se puede convertir en ácido santónico (C 15 H 20 O 4 ) mediante hidrólisis catalizada basada en una base seguida de un proceso de transposición de varios pasos. [13]
Santonin se disuelve en álcalis con formación de sales de este ácido carboxílico . La santonina, en solución de ácido acético , cuando se expone a la luz solar durante aproximadamente un mes, se convierte en ácido fotosantónico (incoloro) (C 15 H 22 O 5 ), que generalmente se considera menos tóxico . El éster etílico de este último se obtiene cuando se expone a la luz solar una solución alcohólica de santonina (Sestini). Se desarrolla una coloración amarilla al exponer la santonina a la luz. Santonin es ópticamente levógiro .
Biosíntesis propuesta
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/d/d2/Santonin_biosynth.gif)
La biosíntesis completa de α-santonina no se ha dilucidado, pero la α-santonina tiene mucha similitud con el partenólido . La biosíntesis propuesta comienza con la ciclación del difosfato de farnesilo (FPP) a (+) - germacreno A por una sesquiterpeno sintasa. (+) - germacreno A hidroxilasa luego hidroxila la cadena lateral de isopropenilo. La oxidación de germacratrien-12-ol a ácido germacratrien-12-oico a través del intermedio germacratrien-12-al se realiza mediante deshidrogenasas dependientes de NADP + . A continuación, el ácido germacratrien-12-oico se hidroxila en C6 seguido de lactonización formando (+) - costunólido . [14]
Se propuso que el metileno de (+) - Costunolida se reduzca antes del segundo cierre del anillo. El sistema de anillo de decalina bicíclico se forma a través del catión eudesmilo seguido de hidroxilación en C1. Además oxidación en C3 forma la β-ketohydroxyl que tras la eliminación de H 2 O completa la ruta biosintética propuesta de α-santonin. [15]
Fotoquímica
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/1/10/Alpha-santonin_photochem.png/300px-Alpha-santonin_photochem.png)
La química de la α-santonina tras la exposición a la luz solar tiene la distinción de ser la primera reacción fotoquímica orgánica reportada. Trommsdorff informó en 1834 que los cristales de α-santonina primero se volvían amarillos al exponerse a la luz solar antes de "explotar". [16] El producto de esta reacción en fase sólida fue identificado por Matsuura en 1968 como el producto de un fotorreordenamiento, seguido de una reacción Diels-Alder controlada por celosía y [2 + 2] -fotocicloadición. [17] Por otro lado, la exposición a la luz en la fase de solución da como resultado la formación de productos de reordenamiento esquelético monomérico. El mecanismo de la fotodimerización se ha investigado en detalle. [18]
Uso farmacológico histórico
Santonin fue desarrollado en la década de 1830 por químicos alemanes extrayendo el químico de Artemisia cina , una planta de Turkmenistán . En ese momento, la Artemisia se usaba a menudo como un remedio antihelmíntico y, como planta perenne, era ampliamente accesible. Un remedio común en ese momento utilizaba una infusión de 5-10 g de hierba en 500 ml de agua. El aceite de ricino podría usarse para ayudar en el proceso de expulsión. Se informó que en 1843 había disponibles pastillas de caramelo en Alemania que contenían santonina.
Santonin se usó desde mediados del siglo XIX hasta la década de 1950 como antihelmíntico , generalmente administrado con un purgante. Santonin se usa en el tratamiento de la infestación por las lombrices intestinales Ascaris lumbricoides y en ascáridos parasitosis en general (incluyendo threadworm parasitosis). Es ineficaz en el tratamiento de la infestación por tenia .
Santonin se encontraba a menudo como un ingrediente principal de los remedios patentados para los gusanos intestinales. Se vendía en numerosas formulaciones con distintos grados de eficacia, como pastillas para lombrices, polvos, jarabes y tónicos. [19]
Un funcionario de Eastern & Russian Trading Company informó que durante 1926, los fabricantes japoneses estaban mezclando santonina en casi todos los pasteles, dulces y tónicos como parte de un esfuerzo patrocinado por el gobierno para erradicar los parásitos intestinales; Japón en ese momento importaba cinco toneladas de santonin de Rusia anualmente. [20]
La Encyclopædia Britannica (1911) señala que la dosis típica era de 2 a 5 gramos. (Esta fue una dosis total ; muchos regímenes requerían 3 dosis diarias durante 3 días, y el régimen de "3 cucharaditas 3 veces al día durante 3 días" era típico alrededor de los años 50 cuando el uso de santonina comenzaba a disminuir; dosis reales por La dosis estaba más cerca de 20-30 miligramos por dosis de adulto en un típico "régimen de los años 50", pero las dosis "únicas" de santonina (especialmente a través de supositorios) eran comunes a fines del siglo XIX y principios del siglo XX. La preparación británica registrada (a partir de 1911) era el "trochiscus santonini" (pastilla de santonin), pero la preparación "sodii santoninas" (soda de santonin) también figuraba anteriormente como preparación oficial en la Farmacopea de los Estados Unidos. Las preparaciones comerciales que contienen santonina (que por lo general también contienen un laxante purgante) también aparecieron en los formularios de medicamentos de EE. UU. Hasta los años 50; la Enciclopedia Moderna de Drogas y el Índice Terapéutico de 1955 enumeró Lumbricide (producido por Massengill) y una preparación genérica de santonina hecha por Winthrop-Stearns (ahora Winthrop-Sanofi).
Santonin también se utilizó en menor grado en el tratamiento de la atonía de la vejiga. Este uso se redujo en gran medida después de principios del siglo XX.
Las formas de dosificación variaron para la santonina; En los siglos XIX y XX, las pastillas o supositorios de santonina diseñados para el tratamiento de dosis única de la infestación por ascáridos eran la forma típica de tratamiento, mientras que en la década de 1950 las dos preparaciones de santonina restantes en el mercado de los Estados Unidos eran medicamentos líquidos.
Peligros y dificultad de uso de santonin.
Santonin era un agente que (en comparación con los medicamentos antihelmínticos más modernos ) era muy complicado de usar y suponía un riesgo bastante grave para el paciente. Casi todos los formularios y hierbas que enumeran santonin o plantas que contienen santonin enumeran el riesgo real de visión amarillenta y de reacciones fatales; incluso pequeñas dosis de santonina causan alteraciones de la visión, generalmente visión amarilla o quizás verde ( xantopsia o cromatopsia ). Incluso la Encyclopædia Britannica señaló:
... Estos efectos suelen desaparecer en unos pocos días. Sin embargo, grandes dosis producen efectos tóxicos , afasia , temblores musculares y convulsiones epileptiformes, y las alteraciones de la visión pueden llegar a la ceguera total .
Más típica es la advertencia dada sobre los efectos secundarios de la santonina en King's American Dispensatory :
Santonin es un agente activo y, en dosis inadecuadas, es capaz de producir síntomas graves e incluso la muerte. Se dice que una dosis tan pequeña como 2 granos mató a un niño débil de 5 años, y 5 granos produjeron la muerte en aproximadamente 1/2 hora en un niño de la misma edad. Entre los efectos tóxicos se pueden mencionar dolor gástrico, palidez y frialdad de la superficie, seguido de calor e inyección en la cabeza, temblores, mareos, dilatación pupilar, espasmos de los ojos, estertor, sudoración copiosa, hematuria, movimientos convulsivos, calambres tetánicos estupor e insensibilidad. Ocasionalmente se han producido síntomas parecidos al cólera morbus, y en todos los casos la orina presenta un característico tono amarillento o amarillo verdoso. Hemos observado convulsiones provocadas por la administración de "pastillas para lombrices". La muerte por santonina se debe a parálisis respiratoria, y el examen post-mortem reveló en un caso un ventrículo derecho contraído y vacío, y aproximadamente una onza de líquido, sangre negra en el corazón izquierdo, un duodeno inflamado y parches inflamados en el estómago ( Kilner). . . . Santonin a menudo produce un efecto singular sobre la visión, haciendo que los objetos circundantes aparezcan descoloridos, como si fueran amarillos o verdes, y ocasionalmente azules o rojos; también imparte un color amarillo o verde a la orina, y un color púrpura rojizo si ese líquido es alcalino. Al profesor Giovanni se le hizo creer que el color amarillo aparente de los objetos observados por el ojo, cuando estaban bajo la influencia de santonin, no dependía de una acción electiva sobre los nervios ópticos, sino más bien del color amarillo que la droga misma toma cuando expuesto al aire. Santonin coloreado por el aire no produce este efecto, que solo sigue al artículo blanco. El aire da el color amarillo a la santonina, a la orina que la contiene y al suero de la sangre cuando se extrae de una vena, y, según Giovanni, se debe a su acción directa sobre el humor acuoso, donde se transporta. por absorción, que los objetos presentan este color. Sin embargo, la opinión que ahora se sostiene es la de Rose , que el suero alcalino disuelve la santonina, que luego actúa sobre los centros de perspectiva del cerebro, produciendo la cromatopsia o xantopsia.
Al menos una hierba moderna también ha notado estos mismos efectos secundarios graves de la santonina.
Incluso si no fuera por el hecho de que la santonina se encuentra entre los medicamentos antihelmínticos a base de hierbas más tóxicos , la desparasitación con santonina es complicada en comparación con los antihelmínticos más modernos. Por lo general, la santonina debe tomarse en ayunas por completo (antes y después de tomar el medicamento) para regímenes de "dosis única" o con el estómago lleno, evitando todas las grasas y aceites de la dieta durante 2 a 3 días antes y durante el tratamiento. tratamiento y 2-3 días después (debido a que la santonina es soluble en grasa y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios); después de un curso de santonin, se debe administrar un purgante para limpiar el cuerpo de los gusanos muertos. (Las dos preparaciones de santonina registradas restantes en los Estados Unidos a partir de 1955 eran de hecho combinaciones de santonina / purgante; el lumbricida contenía santonina y sen (entre otros ingredientes) y la preparación genérica de Winthrop-Stearns era una combinación de santonina / cáscara sagrada).
Debido a los efectos secundarios graves (incluso cuando se usa según las indicaciones), la necesidad de un purgante y el desarrollo de muchos medicamentos antiparasitarios más seguros, la santonina ha dejado de usarse en gran medida. Normalmente, el mebendazol y el pamoato de pirantel se utilizan en la práctica de la farmacopea moderna en la que anteriormente se utilizaba la santonina; incluso las guías sobre medicina holística recomiendan encarecidamente evitar el uso de santonin debido a sus efectos secundarios graves y en ocasiones fatales y la disponibilidad de antihelmínticos mucho más seguros [1] . La Directiva del Consejo 65/65 de la Comunidad Económica Europea (CEE) (en lo que respecta a productos farmacéuticos y preparaciones naturistas) ha dictaminado oficialmente que las preparaciones de santonina tienen una relación riesgo-beneficio "inaceptable" y las preparaciones que contienen santonina ya no son elegibles para el registro en los países de la UE [ 2] .
Santonin y absenta
Si bien la absenta es ciertamente más famosa por su contenido de tuyona , [21] el licor también contiene pequeñas cantidades de santonina [ cita requerida ] . Algunas partes han especulado que el arte impresionista, en particular la obra de arte de Van Gogh, puede haberse inspirado no en la tuyona y sus presuntos efectos psicotrópicos, sino en la "visión amarilla" o xantopsia, que es un efecto secundario conocido de la santonina. Sin embargo, esto ha sido discutido, sobre todo por Arnold y Loftus (1991), quienes han señalado que el contenido de santonina habría sido insuficiente para causar xantopsia.
Ver también
- Artemisina , un derivado hidroxilado de santonina
Referencias
- ^ fuente original, Farmacopea de EE. UU., 1898
- ^ Según la Encyclopædia Britannica (edición de 1911)
- ^ Los productos botánicos modernos también enumeran Artemisia cina o ajenjo de Levante como la fuente definitiva; esto también está respaldado por declaraciones en formularios publicados en el apogeo del uso de santonin, como King's American Dispensatory .
- ↑ King's American Dispensatory, 1898 (este trabajo ahora es de dominio público)
- ^ Botanical.com (artículo sobre Levant Wormseed, fuente primaria de santonin)
- ^ Woodward, RB; Brutschy, FJ; Baer, Harold (1948). "La estructura del ácido santónico". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 70 (12): 4216–4221. doi : 10.1021 / ja01192a070 . PMID 18105974 .
- ^ Clemo, George Roger; Haworth, Robert Downs (1930). "CCCXL. — La constitución de la santonina. Parte III. Prueba de las posiciones de los grupos metilo". J. Chem. Soc. : 2579–2582. doi : 10.1039 / JR9300002579 .
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- ^ Reordenamientos catalizados por bases Archivado el 7 de febrero de 2009 en la Wayback Machine.
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- ^ Natarajan, Arunkumar; Tsai, CK; Khan, Saeed I .; McCarren, Patrick; Houk, KN; García-Garibay, Miguel A. (1 de agosto de 2007). "El fotoarreglo de α-Santonin es una reacción de un solo cristal a un solo cristal: un secreto guardado durante mucho tiempo en la química orgánica de estado sólido revelado". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 129 (32): 9846–9847. doi : 10.1021 / ja073189o . ISSN 0002-7863 . PMID 17645337 .
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- ^ Revista de ciencias farmacéuticas, Asociación farmacéutica estadounidense, 15 (julio de 1926), 575.
- ^ Preguntas frecuentes sobre la absenta de Erowid.org
Este artículo incorpora texto de una publicación que ahora es de dominio público : Chisholm, Hugh, ed. (1911). " Santonin ". Encyclopædia Britannica . 24 (11ª ed.). Prensa de la Universidad de Cambridge. pag. 195.