La esclerostina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SOST . [5] [6]
SOST | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | SOST , CDD, SOST1, VBCH, DAND6, esclerostina | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 605740 MGI : 1921749 HomoloGene : 11542 GeneCards : SOST | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 43,75 - 43,76 Mb | Crónicas 11: 101,96 - 101,97 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Esclerostina | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Esclerostina | |||||||
Pfam | PF05463 | |||||||
InterPro | IPR008835 | |||||||
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La esclerostina es una glicoproteína secretada con un dominio similar a un nudo de cisteína C-terminal (CTCK) y similitud de secuencia con la familia DAN (gen aberrativo de genes seleccionados por cribado diferencial en neuroblastoma) de antagonistas de la proteína morfogenética ósea (BMP). La esclerostina es producida principalmente por el osteocito, pero también se expresa en otros tejidos, [7] y tiene efectos anti-anabólicos sobre la formación de hueso. [8]
Estructura
La proteína esclerostina, con una longitud de 213 residuos, tiene una estructura secundaria que se ha determinado mediante RMN de proteína que es una hoja beta al 28% (6 hebras; 32 residuos). [9]
Función
La esclerostina, producto del gen SOST, localizado en el cromosoma 17q12 – q21 en humanos, [10] originalmente se creía que era un antagonista no clásico de la proteína morfogenética ósea (BMP). [11] Más recientemente, se ha identificado que la esclerostina se une a los receptores LRP5 / 6 e inhibe la vía de señalización Wnt . [12] [13] La inhibición de la vía Wnt conduce a una menor formación de hueso. [12] Aunque los mecanismos subyacentes no están claros, se cree que el antagonismo de la formación ósea inducida por BMP por la esclerostina está mediado por la señalización de Wnt, pero no por las vías de señalización de BMP. [14] [15] La esclerostina se expresa en los osteocitos y algunos condrocitos e inhibe la formación de hueso por los osteoblastos . [16] [17] [18]
La producción de esclerostina por los osteocitos es inhibida por la hormona paratiroidea , [18] [19] la carga mecánica, [20] el estrógeno [21] y las citocinas que incluyen prostaglandina E 2 , [22] oncostatina M , cardiotrofina-1 y factor inhibidor de la leucemia . [23] La calcitonina aumenta la producción de esclerostina . [24] Por lo tanto, la actividad de los osteoblastos está autorregulada por un sistema de retroalimentación negativa. [25]
Significación clínica
Las mutaciones en el gen que codifica la proteína esclerostina están asociadas con trastornos asociados con masa ósea elevada, esclerosteosis y enfermedad de van Buchem. [10]
La enfermedad de van Buchem es una enfermedad esquelética autosómica recesiva caracterizada por un sobrecrecimiento óseo. [26] fue descrito por primera vez en 1955 como "hiperostosis cortical generalizada familiaris", pero se le dio el nombre actual en 1968. [26] [27] la formación de hueso excesiva es más prominente en el cráneo, la mandíbula, la clavícula, costillas y diáfisis de los huesos largos y la formación de huesos ocurren durante toda la vida. [26] Es una afección muy rara con aproximadamente 30 casos conocidos en 2002. [26] En 1967, van Buchem caracterizó la enfermedad en 15 pacientes de origen holandés. [26] Los pacientes con esclerosteosis se distinguen de aquellos con enfermedad de van Buchem porque a menudo son más altos y tienen malformaciones en las manos. [28] A finales de la década de 1990, los científicos de la empresa Chiroscience y la Universidad de Ciudad del Cabo determinaron que una "única mutación" en el gen era responsable del trastorno. [29]
Anticuerpo de esclerostina
Se está desarrollando un anticuerpo para la esclerostina debido a la especificidad de la proteína para el hueso. [16] Su uso ha aumentado el crecimiento óseo en ensayos preclínicos en ratas y monos osteoporóticos. [30] [31] En un estudio de fase I , una dosis única de anti-esclerostina anticuerpo de Amgen ( Romosozumab ) aumentó la densidad ósea en la cadera y columna vertebral en los hombres sanos y las mujeres posmenopáusicas y el fármaco fue bien tolerado. [32] En un ensayo de fase II, un año de tratamiento con anticuerpos en mujeres osteoporóticas aumentó la densidad ósea más que el tratamiento con bisfosfonatos y teriparatida ; tenía efectos secundarios leves de la inyección. [17] [33] Un ensayo de fase II de un anticuerpo humano monoclonal contra la esclerostina de Eli Lilly tuvo efectos positivos en las mujeres posmenopáusicas. Los tratamientos mensuales del anticuerpo durante un año aumentaron la densidad mineral ósea de la columna y la cadera en un 18 y un 6 por ciento, respectivamente, en comparación con el grupo de placebo. [34] En un ensayo de fase III , un año de tratamiento con romosozumab en mujeres posmenopáusicas redujo el riesgo de fracturas vertebrales en comparación con el grupo de placebo. También aumentó la densidad mineral ósea en la columna lumbar (13,3% frente a 0,0%), cuello femoral (5,2% frente a -0,7%) y cadera total (6,8% frente a 0,0%) en comparación con el grupo de placebo. Los eventos adversos se equilibraron entre los grupos. [35] La esclerostina tiene importancia en el campo de la odontología [36] y se están desarrollando estrategias de regeneración que se dirigen a la esclerostina. [37] En abril de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el uso de Romosozumab en mujeres con un riesgo muy alto de fractura osteoporótica . [38] También fue aprobado para su uso en Japón [39] y la Unión Europea en 2019. [40]
Referencias
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enlaces externos
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