Funciones de puntuación para el acoplamiento
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Glosario de acoplamiento
Receptor o host o cerradura
La molécula "receptora" , más comúnmente una proteína u otro biopolímero .
Ligando o invitado o clave
La molécula compañera complementaria que se une al receptor. Los ligandos suelen ser moléculas pequeñas, pero también podrían ser otro biopolímero.
Unión cósmica
Simulación computacional de un ligando candidato que se une a un receptor.
Modo de encuadernación
La orientación del ligando con respecto al receptor, así como la conformación del ligando y el receptor cuando se unen entre sí.
Pose
Un modo de enlace candidato.
Puntuación
El proceso de evaluar una pose particular contando el número de interacciones intermoleculares favorables como enlaces de hidrógeno y contactos hidrofóbicos .
Clasificación
El proceso de clasificación de qué ligandos es más probable que interactúen favorablemente con un receptor particular en función de la energía libre de unión prevista .
Evaluación de atraque (DA)
Procedimiento para cuantificar la capacidad predictiva de un protocolo de acoplamiento.
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En los campos de la química computacional y el modelado molecular , las funciones de puntuación son funciones matemáticas que se utilizan para predecir aproximadamente la afinidad de unión entre dos moléculas después de que se hayan acoplado . Por lo general, una de las moléculas es un pequeño compuesto orgánico , como un fármaco, y la segunda es el objetivo biológico del fármaco, como un receptor de proteína . [1] También se han desarrollado funciones de puntuación para predecir la fuerza de las interacciones intermoleculares entre dos proteínas [2] o entre proteína y ADN . [3]

Utilidad

Las funciones de puntuación se utilizan ampliamente en el descubrimiento de fármacos y otras aplicaciones de modelado molecular . Estos incluyen: [4]

  • Exploración virtual debases de datos de moléculas pequeñas de ligandos candidatos para identificar nuevas moléculas pequeñas que se unen a una proteína objetivo de interés y, por lo tanto, son puntos de partida útiles para el descubrimiento de fármacos [5].
  • Diseño de novo (diseño "desde cero") de nuevas moléculas pequeñas que se unen a una proteína objetivo [6]
  • Lidere la optimización de los resultados del cribado para optimizar su afinidad y selectividad [7]

Una alternativa potencialmente más confiable pero mucho más exigente desde el punto de vista computacional a las funciones de puntuación son los cálculos de perturbación de energía libre . [8]

Prerrequisitos

Las funciones de puntuación normalmente se parametrizan (o entrenan) contra un conjunto de datos que consta de afinidades de unión determinadas experimentalmente entre especies moleculares similares a las especies que se desean predecir.

Para los métodos utilizados actualmente que tienen como objetivo predecir las afinidades de los ligandos por las proteínas, primero se debe conocer o predecir lo siguiente:

  • Proteína estructura terciaria - la disposición de los átomos de la proteína en el espacio tridimensional. Las estructuras de proteínas pueden determinarse mediante técnicas experimentales tales como cristalografía de rayos X o métodos de RMN en fase de solución o predecirse mediante modelos de homología .
  • Conformación activa del ligando : forma tridimensional del ligando cuando se une a la proteína
  • Modo de enlace : orientación de los dos socios de enlace entre sí en el complejo

La información anterior produce la estructura tridimensional del complejo. Basándose en esta estructura, la función de puntuación puede estimar la fuerza de la asociación entre las dos moléculas en el complejo utilizando uno de los métodos que se describen a continuación. Finalmente, la función de puntuación en sí misma puede usarse para ayudar a predecir tanto el modo de unión como la conformación activa de la molécula pequeña en el complejo, o alternativamente se puede utilizar una función más simple y computacionalmente más rápida dentro de la ejecución de acoplamiento.

Clases

Hay cuatro clases generales de funciones de puntuación: [9] [10] [11]

  • Campo de fuerza : las afinidades se estiman sumando la fuerza de van der Waals intermolecular y las interacciones electrostáticas entre todos los átomos de las dos moléculas del complejo utilizando un campo de fuerza . Las energías intramoleculares (también denominadas energía de deformación ) de los dos socios de unión también se incluyen con frecuencia. Finalmente, dado que la unión tiene lugar normalmente en presencia de agua, las energías de desolvatación del ligando y de la proteína a veces se tienen en cuenta utilizando métodos de solvatación implícitos como GBSA o PBSA . [12]
  • Empírico : basado en el recuento de varios tipos de interacciones entre los dos socios vinculantes. [6] El recuento puede basarse en el número de átomos del ligando y del receptor en contacto entre sí o calculando el cambio en el área superficial accesible al solvente (ΔSASA) en el complejo en comparación con el ligando y la proteína no complejados. Los coeficientes de la función de puntuación suelen ajustarse mediante métodos de regresión lineal múltiple . Estos términos de interacción de la función pueden incluir, por ejemplo:
    • hidrofóbico - contactos hidrofóbicos (favorable),
    • contactos hidrofóbicos - hidrofílicos (desfavorables) (explican los enlaces de hidrógeno no cubiertos, que son una importante contribución entalpica a la unión. [13] Un enlace de hidrógeno perdido puede representar 1-2 órdenes de magnitud en la afinidad de unión. [14] ),
    • número de enlaces de hidrógeno (contribución favorable a la afinidad, especialmente si está protegido del solvente, si el solvente expuesto no hay contribución),
    • número de enlaces rotativos inmovilizados en la formación del complejo ( contribución de entropía conformacional desfavorable ).
  • Basado en conocimiento : basado en observaciones estadísticas de contactos cercanos intermoleculares en grandes bases de datos 3D (como Cambridge Structural Database o Protein Data Bank ) que se utilizan para derivar" potenciales de fuerza media " estadísticos . Este método se basa en la suposición de que las interacciones intermoleculares cercanas entre ciertos tipos de átomos o grupos funcionales que ocurren con más frecuencia de lo que uno esperaría por una distribución aleatoria probablemente sean energéticamente favorables y, por lo tanto, contribuyan favorablemente a la afinidad de unión. [15]
  • Aprendizaje automático : a diferencia de estas funciones de puntuación clásicas, las funciones de puntuación del aprendizaje automático se caracterizan por no asumir una forma funcional predeterminada para la relación entre la afinidad de unión y las características estructurales que describen el complejo proteína-ligando. [16] De esta manera, la forma funcional se infiere directamente de los datos. Se ha descubierto que las funciones de puntuación de aprendizaje automático superan sistemáticamente las funciones de puntuación clásicas en la predicción de la afinidad de unión de diversos complejos proteína-ligando. [17] [18] Este también ha sido el caso de los complejos específicos del objetivo, [19] [20] aunque la ventaja depende del objetivo y depende principalmente del volumen de datos relevantes disponibles. [11][21] Cuando se tiene el cuidado apropiado, las funciones de puntuación de aprendizaje automático tienden a superar con creces las funciones de puntuación clásicas en el problema relacionado de la detección virtual basada en estructuras. [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] Además, si se dispone de datos específicos para el objetivo, esta brecha de rendimiento se amplía [30] Estas revisiones proporcionan una descripción más amplia de la máquina -aprendizaje de funciones de puntuación para el diseño de fármacos basado en estructuras. [11] [31] [32] [33] La elección de señuelos para un objetivo determinado es uno de los factores más importantes para entrenar y probar cualquier función de puntuación. [34]

Los primeros tres tipos, campo de fuerza, empírico y basado en el conocimiento, se denominan comúnmente funciones de puntuación clásicas y se caracterizan por asumir que sus contribuciones a la unión se combinan linealmente. Debido a esta restricción, las funciones de puntuación clásicas no pueden aprovechar grandes cantidades de datos de entrenamiento. [35]

Refinamiento

Dado que las diferentes funciones de puntuación son relativamente colineales, es posible que las funciones de puntuación de consenso no mejoren la precisión de forma significativa. [36] Esta afirmación iba un poco en contra de la opinión predominante en el campo, ya que estudios anteriores habían sugerido que la puntuación por consenso era beneficiosa. [37]

Una función de puntuación perfecta podría predecir la energía libre de unión entre el ligando y su objetivo. Pero en realidad, tanto los métodos computacionales como los recursos computacionales ponen restricciones a este objetivo. Por lo tanto, la mayoría de las veces se seleccionan métodos que minimizan el número de ligandos falsos positivos y falsos negativos. En los casos en los que se dispone de un conjunto de datos de entrenamiento experimental de estructuras y constantes de unión, se ha desarrollado un método simple para refinar la función de puntuación utilizada en el acoplamiento molecular. [38]

Referencias

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