La neutropenia congénita grave ( SCN ), también conocida como síndrome o enfermedad de Kostmann , es un grupo de trastornos raros que afectan la mielopoyesis y causan una forma congénita de neutropenia , generalmente sin otras malformaciones físicas. El SCN se manifiesta en la infancia con infecciones bacterianas potencialmente mortales. [2]
Neutropenia congénita grave | |
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Otros nombres | Enfermedad de Kostmann, agranulocitosis de Kostmann, síndrome de Kostmann, agranulocitosis congénita, neutropenia congénita, neutropenia permanente, agranulocitosis genética infantil, neutropenia genética infantil grave |
Especialidad | Hematología |
Inicio habitual | Infancia [1] |
Tipos | SCN1-SCN5, SCNX |
Causas | Mutación en genes, según el tipo [1] |
Método de diagnóstico | Análisis de sangre , pruebas genéticas [1] |
Tratamiento | G-CSF , TCMH [1] |
Medicamento | Filgrastim [1] |
Frecuencia | 2-3 en millones (2018) [1] |
La mayoría de los casos de SCN responden al tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), que aumenta el recuento de neutrófilos y disminuye la gravedad y frecuencia de las infecciones. [2] Aunque este tratamiento ha mejorado significativamente la supervivencia, las personas con SCN corren el riesgo de sufrir complicaciones a largo plazo, como trastornos clonales hematopoyéticos ( síndrome mielodisplásico , leucemia mieloide aguda ).
La enfermedad de Kostmann (SCN3), el subtipo inicial reconocido, se describió clínicamente en 1956. Este tipo tiene un patrón de herencia autosómico recesivo , mientras que el subtipo más común, SCN1, muestra una herencia autosómica dominante .
Presentación
Los bebés con SCN tienen infecciones frecuentes: el 50% tiene una infección significativa dentro de 1 mes, la mayoría de los demás a los 6 meses. [3] Su etiología es generalmente bacteriana, especialmente estafilocócica , y comúnmente involucran abscesos, tanto cutáneos como de órganos internos, neumonía, mastoiditis (inflamación del proceso mastoideo) y sepsis. Todos estos son potencialmente mortales para los bebés. [4]
Genética
OMIM | Nombre | Gene | Cromosoma | Número MIM de gen / locus |
---|---|---|---|---|
202700 | SCN1 | ELANE | 19p13.3 | 130130 [5] |
613107 | SCN2 | GFI1 | 1p22.1 | |
610738 | SCN3 | HAX1 | 1q21.3 | |
612541 | SCN4 | G6PC3 | 17q21.31 | |
615285 | SCN5 | VPS45 | 1q21.2 | |
300299 | SCNX | AVISPA | Xp11.23 | 300392 [6] |
La enfermedad de Kostmann, SCN3, se hereda de forma autosómica recesiva, pero el subtipo más común de síndrome de Kostmann, SCN1, es autosómico dominante. [7]
Una proporción significativa de SCN carece de una mutación conocida. [8] Los subtipos reconocidos del síndrome de Kostmann son:
- SCN1 es la forma más común de SCN, que representa el 60-80% de SCN, [3] y la primera en ser tipificada genéticamente. [3] Esta forma autosómica dominante que surge de mutaciones del gen ELANE (anteriormente ELA2 ) en el cromosoma 19p13.3, que codifica la elastasa de neutrófilos . [5] Se han encontrado más de cien mutaciones ELANE en SCN1. [9] Este mismo gen está mutado en la neutropenia cíclica . [9]
- El SCN2 está causado por una mutación heterocigótica (autosómica dominante) del gen GFI1 en el cromosoma 1p22. [10] GFI1 es un represor de varios procesos transcripcionales, incluyendo ELANE, [3] [10] así como micro-ARN miR-21 y miR-196b que influyen en la mielopoyesis . [3]
- SCN3 es la forma autosómica recesiva "clásica" de la enfermedad de Kostmann que surge de mutaciones homocigotas en el gen HAX1 en el cromosoma 1p22.1. Aproximadamente un tercio de las personas con SCN3 también tienen cambios neurológicos que incluyen convulsiones, problemas de aprendizaje o retraso en el desarrollo. [3]
- El SCN4 está causado por una mutación autosómica recesiva del gen G6PC3 en 17q21. [11] El SCN4 se relaciona con anomalías cardíacas estructurales, hígado agrandado, trombocitopenia intermitente y un patrón venoso superficial prominente. [11] Un subconjunto de SCN4 tiene hipertensión pulmonar primaria grave e insuficiencia respiratoria. [11]
- SCN5 surge de una mutación Thr224Asn autosómica recesiva en el gen VPS45 en el cromosoma 1q21.2. [12] A diferencia de la enfermedad de Kostmann clásica, el SCN5 también tiene agregación plaquetaria defectuosa (trombastenia) y mielofibrosis . [13] Este tipo es refractario al factor estimulante de colonias de granulocitos . Hay ausencia de lisosomas en los fibroblastos y agotamiento de los gránulos alfa en las plaquetas. La apoptosis acelerada ocurre en los neutrófilos y la médula ósea .
- El SCN ligado al cromosoma X (SCNX) es causado por una mutación en el gen WASP en Xp11. [14]
En ocasiones, el SCN puede deberse a mutaciones en SBDS . [8]
Uso
La neutropenia congénita grave (SCN) se utiliza como término general para todas las enfermedades que afectan de manera más prominente a la mielopoyesis . El síndrome de Kostmann puede referirse de manera restrictiva a la enfermedad de Kostmann específicamente, o puede usarse como sinónimo de SCN como término general . Estos subtipos de síndrome son fenotípicamente similares a pesar de surgir de diferentes anomalías genéticas. [3]
La enfermedad de Kostmann es una forma de neutropenia congénita grave (SCN), específicamente de tipo 3 (SCN3), [15] que es una enfermedad autosómica recesiva rara en la que se detecta neutropenia crónica grave poco después del nacimiento. [7] [16] El trastorno fue descubierto en 1956 en una familia extensa en el norte de Suecia por Rolf Kostmann, un médico sueco. [17] [18]
Aunque las mutaciones de más de 15 genes causan neutropenia congénita grave (en un sentido general) [19], no todos estos se suelen considerar como SCN. El uso clínico excluye dos categorías amplias de neutropenia congénita. Se excluyen las enfermedades que afectan abiertamente a múltiples sistemas en lugar de afectar la mielopoyesis de manera más prominente. Por tanto, el SCN excluye la neutropenia grave que puede ocurrir en enfermedades congénitas como el síndrome de Shwachman-Diamond , el síndrome de Barth , el síndrome de Chédiak-Higashi , el síndrome WHIM y la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo Ib. [19] Otro grupo de otros trastornos hereditarios diversos, como el síndrome de hiper IgM , el síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS), el síndrome de Griscelli (GS), la NP, deficiencia de P14, el síndrome de Cohen , la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) pueden muestran neutropenia congénita, pero carecen de los hallazgos en la médula ósea típicos de SCN.
Este grupo de enfermedades también puede tener características adicionales como albinismo parcial , retinopatía o neuropatía , y no tienden a degenerar en leucemia mielógena aguda . [3]
Deficiencia de GATA2
La deficiencia de GATA2 es una agrupación de varios trastornos causados por un defecto común, es decir, mutaciones inactivadoras familiares o esporádicas en uno de los dos genes GATA2 parentales . Estas mutaciones autosómicas dominantes provocan una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del producto del gen, GATA2 . El GATA2 proteína es un factor de transcripción crítico para el desarrollo embrionario , el mantenimiento, y la funcionalidad de hematopoyéticos , formador Linfático , y otros que forman tejidos células madre . Como consecuencia de estas mutaciones, los niveles celulares de GATA2 son deficientes y los individuos desarrollan con el tiempo presentaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas o de otro tipo que pueden comenzar como anormalidades aparentemente benignas pero que comúnmente progresan a un trastorno más grave. Un porcentaje pequeño pero significativo de personas con deficiencia de GATA2 presenta neutropenia congénita. Esta neutropenia suele ser leve, a menudo persiste durante años y, por lo tanto, no es un trastorno del síndrome de Kostmann. Sin embargo, con el tiempo, la deficiencia comúnmente progresa para incluir trombocitopenia , aumenta la susceptibilidad a infecciones debidas, por ejemplo, a micobacterias atípicas o virus del papiloma humano , disfunción de órganos no hematológicos, síndrome mielodisplásico y / o leucemia , particularmente leucemia mielógena aguda . [20] [21] [22]
Fisiopatología
Las diversas mutaciones son responsables del inicio prematuro de la apoptosis en los mielocitos, generalmente en la etapa de promielocitos, lo que lleva a su destrucción prematura o detención de la maduración en la médula ósea. [23] La producción ineficaz de neutrófilos conduce a una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos y a un aumento posterior de la susceptibilidad a las infecciones. Además, puede haber otros cambios moleculares / genéticos subyacentes que produzcan mutaciones en el ADN e inestabilidad del genoma, que contribuyan al inicio y progresión de esta enfermedad. [ cita requerida ]
Diagnóstico
Un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) crónicamente menor de 500 / mm3, generalmente menor de 200 / mm3, es el signo principal de Kostmann. Otros elementos incluyen la gravedad de la neutropenia, la cronología (desde el nacimiento; no emerge más tarde) y otros hallazgos normales (hemoglobina, plaquetas, salud general del cuerpo). La neutropenia aislada en lactantes puede ocurrir en infecciones virales, neutropenia autoinmune de la infancia, supresión de la médula ósea por un fármaco o toxina, hiperesplenismo y transferencia placentaria pasiva de IgG materna. [3]
Una prueba de médula ósea puede ayudar en el diagnóstico. La médula ósea generalmente muestra precursores de granulocitos tempranos , pero el desarrollo mielopoyético se detiene ("detenciones") en la etapa de promielocitos y / o mielocitos , por lo que se observan pocas formas de maduración. La supervivencia de los neutrófilos es normal. [ cita requerida ]
Tratamiento
La administración regular de factor estimulante de colonias de granulocitos exógeno ( filgrastim ) mejora clínicamente el recuento de neutrófilos y la función inmunitaria y es el pilar del tratamiento, aunque esto puede aumentar el riesgo de mielofibrosis y leucemia mieloide aguda a largo plazo. [24]
Más del 90% de SCN responde al tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), que ha mejorado significativamente la supervivencia.
Ver también
- Neutropenia
- Neutropenia cíclica
- Deficiencia de GATA2
Referencias
- ↑ a b c d e f Dale DC, Makaryan V (2018) [2002]. "Neutropenia relacionada con ELANE" . GeneReviews . PMID 20301705 . Consultado el 12 de agosto de 2019 .
- ^ a b Boztug, K; Appaswamy, G; Ashikov, A; Schäffer, AA; Salzer, U; Diestelhorst, J; Germeshausen, M; Brandes, G; Lee-Gossler, J; Noyan, F; Gatzke, AK; Minkov, M; Greil, J; Kratz, C; Petropoulou, T; Pellier, yo; Bellanné-Chantelot, C; Rezaei, N; Mönkemöller, K; Irani-Hakimeh, N; Bakker, H; Gerardy-Schahn, R; Zeidler, C; Grimbacher, B; Welte, K; Klein, C (1 de enero de 2009). "Un síndrome con neutropenia congénita y mutaciones en G6PC3" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 360 (1): 32–43. doi : 10.1056 / nejmoa0805051 . PMC 2778311 . PMID 19118303 .
- ^ a b c d e f g h yo Hoffman, R; Benz, EJ; Silberstein, LE; Heslop, H; Weitz J; Anastasi, J. (2012). Hematología: Principios básicos y práctica (6ª ed.). Elsevier. ISBN 978-1-4377-2928-3.
- ^ Kawalec, Wanda (2015). Pediatria . Varsovia: PZWL. pag. 1070. ISBN 978-83-200-4631-1.
- ^ a b Elastasa, expresada en neutrófilos; ELANE. Herencia mendeliana en línea en el hombre. Universidad Johns Hopkins. [1]
- ^ Gen WAS; ESTABA. Herencia mendeliana en línea en el hombre. Universidad Johns Hopkins. [2]
- ^ a b Zeidler C, Welte K (2002). "Síndrome de Kostmann y neutropenia congénita grave". Semin. Hematol . 39 (2): 82–8. doi : 10.1053 / shem.2002.31913 . PMID 11957189 .
- ^ a b Xia J, Bolyard AA, Rodger E et al. Prevalencia de mutaciones en ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS y G6PC3 en pacientes con neutropenia congénita grave. Br J Haematol. 2009; 147 (4): 535. PMID | 19775295
- ↑ a b Germeshausen, M., Deerberg, S., Peter, Y., et al. El espectro de mutaciones de ELANE y sus implicaciones en la neutropenia congénita y cíclica severa. Tararear. Mutat . 34: 905-914, 2013. PMID | 23463630]
- ^ a b Neutropenia, congénita grave, 2, autosómica dominante; SCN2. Herencia mendeliana en línea en el hombre. Universidad Johns Hopkins. [3]
- ^ a b c Neutropenia, congénita grave, 4, autosómica recesiva; SCN4. Herencia mendeliana en línea en el hombre. Universidad Johns Hopkins. [4]
- ^ Neutropenia, congénita grave, 5, autosómica recesiva; SCN5. Herencia mendeliana en línea en el hombre. Universidad Johns Hopkins. [5]
- ^ Stepensky P, Saada A, Cowan M, et al. (Junio del 2013). "La mutación Thr224Asn en el gen VPS45 está asociada con la neutropenia congénita y la mielofibrosis primaria de la infancia" . Sangre . 121 (25): 5078–87. doi : 10.1182 / sangre-2012-12-475566 . PMID 23599270 .
- ^ Neutropenia, congénita grave, ligada al cromosoma X; SCNX. Herencia mendeliana en línea en el hombre. Universidad Johns Hopkins. [6]
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): Neutropenia, congénita grave, 3, autosómica recesiva; SCN3 - 610738
- ^ Christensen RD, Calhoun DA (2004). "Neutropenia congénita". Clin Perinatol . 31 (1): 29–38. doi : 10.1016 / j.clp.2004.03.011 . PMID 15183654 .
- ^ Kostmann R (1956). "Agranulocitosis genética infantil; agranulocitosis infantilis hereditaria". Acta Paediatr . 45 (Supl. 105): 1–78. doi : 10.1111 / j.1651-2227.1956.tb06875.x . PMID 13326376 . S2CID 71420679 .
- ^ Klein, C .; Grudzien, M .; Appaswamy, G .; Germeshausen, M .; Sandrock, I .; Schäffer, AA; Rathinam, C .; Boztug, K .; Schwinzer, B .; Rezaei, N .; Bohn, G .; Melin, M .; Carlsson, GR; Fadeel, B .; Dahl, N .; Palmblad, J .; Henter, JI; Zeidler, C .; Grimbacher, B .; Welte, K. (enero de 2006). "La deficiencia de HAX1 provoca neutropenia congénita grave autosómica recesiva (enfermedad de Kostmann)". Genética de la naturaleza . 39 (1): 86–92. doi : 10.1038 / ng1940 . PMID 17187068 . S2CID 22757727 .
- ^ a b McDermott DH, De Ravin SS, Jun HS et al. Neutropenia congénita grave resultante de la deficiencia de G6PC3 con aumento de la expresión de CXCR4 en los neutrófilos y mielocatexis. Sangre . 2010; 116 (15): 2793. PMID | 20616219
- ^ Mir MA, Kochuparambil ST, Abraham RS, Rodriguez V, Howard M, Hsu AP, Jackson AE, Holland SM, Patnaik MM (abril de 2015). "Espectro de neoplasias mieloides e inmunodeficiencia asociada con mutaciones de la línea germinal GATA2" . Medicina del cáncer . 4 (4): 490–9. doi : 10.1002 / cam4.384 . PMC 4402062 . PMID 25619630 .
- ^ Crispino JD, Horwitz MS (abril de 2017). "Mutaciones del factor GATA en enfermedad hematológica" . Sangre . 129 (15): 2103–2110. doi : 10.1182 / blood-2016-09-687889 . PMC 5391620 . PMID 28179280 .
- ^ Hirabayashi S, Wlodarski MW, Kozyra E, Niemeyer CM (agosto de 2017). "Heterogeneidad de neoplasias mieloides relacionadas con GATA2" . Revista Internacional de Hematología . 106 (2): 175–182. doi : 10.1007 / s12185-017-2285-2 . PMID 28643018 .
- ^ Newburger, Peter E .; Dale, David C. (julio de 2013). "Evaluación y manejo de pacientes con neutropenia aislada" . Seminarios de Hematología . 50 (3): 198-206. doi : 10.1053 / j.seminhematol.2013.06.010 . PMC 3748385 .
- ^ Hoffbrand AV, Moss PA, Pettit JE (2005). Hematología esencial . Publicación de Blackwell. ISBN 978-1-4051-3649-5.
- Klein, Christoph (2011). "Defectos genéticos en la neutropenia congénita grave: nuevas percepciones sobre la vida y la muerte de los granulocitos neutrófilos humanos". Revisión anual de inmunología . 29 : 399–413. doi : 10.1146 / annurev-immunol-030409-101259 . PMID 21219176 .
Otras lecturas
- Deotare UR, Patel PD, Parikh RP, Bhagat EA (enero de 2012). "Causa infrecuente de infecciones recurrentes" . Indian J Med Paediatr Oncol . 33 (1): 51–3. doi : 10.4103 / 0971-5851.96971 . PMC 3385280 . PMID 22754210 .
enlaces externos
- Busque Neutropenia para ver proyectos en curso en Orphanet
- Neutropenia congénita grave (SCN) de síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (IBMFS)
- Neutropenia congénita grave en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH
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