Un síndrome mielodisplásico ( MDS ) es uno de un grupo de cánceres en los que las células sanguíneas inmaduras de la médula ósea no maduran, por lo que no se convierten en células sanguíneas sanas. [3] Al principio, normalmente no se observan síntomas. [3] Más adelante, los síntomas pueden incluir cansancio , dificultad para respirar , trastornos hemorrágicos , anemia o infecciones frecuentes . [3] Algunos tipos pueden convertirse en leucemia mieloide aguda . [3]
Síndrome mielodisplásico | |
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Otros nombres | Preleucemia, mielodisplasia [1] [2] |
Frotis de sangre de una persona con síndrome mielodisplásico. Se muestra un neutrófilo hipogranular con un núcleo pseudo-Pelger-Huet . También hay glóbulos rojos de forma anormal , en parte relacionados con la extirpación del bazo . | |
Especialidad | Hematología , oncología |
Síntomas | Ninguno, sensación de cansancio , dificultad para respirar , sangrado fácil , infecciones frecuentes [3] |
Inicio habitual | ~ 70 años [4] |
Factores de riesgo | Quimioterapia previa , radioterapia , ciertas sustancias químicas como el humo del tabaco , pesticidas y benceno , exposición al mercurio o al plomo [3] |
Método de diagnóstico | Análisis de sangre, biopsia de médula ósea [3] |
Tratamiento | Atención de apoyo , medicamentos, trasplante de células madre [3] |
Medicamento | Lenalidomida , globulina antitimocítica , azacitidina [3] |
Pronóstico | Tiempo de supervivencia típico 2,5 años [3] |
Los factores de riesgo incluyen quimioterapia o radioterapia previa , exposición a ciertas sustancias químicas como humo de tabaco , pesticidas y benceno , y exposición a metales pesados como mercurio o plomo . [3] Los problemas con la formación de células sanguíneas dan como resultado una combinación de recuentos bajos de glóbulos rojos , plaquetas y glóbulos blancos . [3] Algunos tipos tienen un aumento de células sanguíneas inmaduras, llamadas blastos , en la médula ósea o en la sangre . [3] Los tipos de MDS se basan en cambios específicos en las células sanguíneas y la médula ósea. [3]
Los tratamientos pueden incluir cuidados de apoyo , terapia con medicamentos y trasplante de células madre hematopoyéticas . [3] La atención de apoyo puede incluir transfusiones de sangre , medicamentos para aumentar la producción de glóbulos rojos y antibióticos . [3] La terapia con medicamentos puede incluir los medicamentos lenalidomida , globulina antitimocítica y azacitidina . [3] Algunas personas se pueden curar con quimioterapia seguida de un trasplante de células madre de un donante. [3]
Aproximadamente siete de cada 100.000 personas se ven afectadas y aproximadamente cuatro de cada 100.000 personas adquieren la enfermedad cada año. [4] La edad típica de aparición es a los 70 años. [4] El pronóstico depende del tipo de células afectadas, la cantidad de blastos en la médula ósea o la sangre y los cambios presentes en los cromosomas de las células afectadas. [3] El tiempo de supervivencia típico después del diagnóstico es de 2,5 años. [4] Las condiciones se reconocieron por primera vez a principios del siglo XX. [5] El nombre actual entró en uso en 1976. [5]
Signos y síntomas
Los signos y síntomas son inespecíficos y generalmente están relacionados con las citopenias sanguíneas:
- Anemia ( recuento bajo de glóbulos rojos o hemoglobina reducida ): cansancio crónico, dificultad para respirar, sensación de frío, a veces dolor en el pecho
- Neutropenia (recuento bajo de neutrófilos): mayor susceptibilidad a las infecciones
- Trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas): mayor susceptibilidad a hemorragias y equimosis (hematomas), así como hemorragia subcutánea que produce púrpura o petequias [6].
Muchas personas son asintomáticas y la citopenia sanguínea u otros problemas se identifican como parte de un hemograma de rutina: [ cita requerida ]
- Neutropenia, anemia y trombocitopenia
- Esplenomegalia o rara vez hepatomegalia
- Gránulos anormales en las células, tamaño y forma nuclear anormales
- Anomalía cromosómica , incluidas translocaciones cromosómicas y número de cromosomas anormal
Aunque existe cierto riesgo de desarrollar leucemia mielógena aguda , alrededor del 50% de las muertes ocurren como resultado de hemorragias o infecciones. Sin embargo, la leucemia que se produce como resultado de la mielodisplasia es notoriamente resistente al tratamiento. La anemia domina el curso temprano. La mayoría de los pacientes sintomáticos se quejan de aparición gradual de fatiga y debilidad, disnea y palidez , pero al menos la mitad de los pacientes están asintomáticos y su SMD se descubre solo de manera incidental en los hemogramas de rutina. La exposición previa a la quimioterapia o la radiación es un factor importante en el historial médico de la persona . La fiebre y la pérdida de peso deberían indicar un proceso mieloproliferativo más que mielodisplásico. [ cita requerida ]
Causa
Algunas personas tienen antecedentes de exposición a quimioterapia (especialmente agentes alquilantes como melfalán , ciclofosfamida , busulfán y clorambucilo ) o radiación (terapéutica o accidental), o ambas (p. Ej., En el momento del trasplante de células madre por otra enfermedad). Los trabajadores de algunas industrias con una fuerte exposición a los hidrocarburos, como la industria del petróleo, tienen un riesgo ligeramente mayor de contraer la enfermedad que la población en general. La exposición al xileno y al benceno se ha asociado con la mielodisplasia. Los veteranos de Vietnam expuestos al Agente Naranja corren el riesgo de desarrollar MDS. Puede existir un vínculo entre el desarrollo de MDS "en sobrevivientes de bombas atómicas 40 a 60 años después de la exposición a la radiación" (en este caso, refiriéndose a personas que estuvieron muy cerca del lanzamiento de las bombas atómicas en Hiroshima y Nagasaki durante la Guerra Mundial II). [7] Los niños con síndrome de Down son susceptibles a SMD y los antecedentes familiares pueden indicar una forma hereditaria de anemia sideroblástica o anemia de Fanconi . [ cita requerida ]
Fisiopatología
Los MDS se desarrollan con mayor frecuencia sin una causa identificable. Los factores de riesgo incluyen la exposición a un agente que se sabe que causa daño al ADN, como radiación , benceno y ciertas quimioterapias; otros factores de riesgo se han informado de manera inconsistente. Puede ser difícil probar una conexión entre una exposición sospechada y el desarrollo de MDS, pero la presencia de anomalías genéticas puede proporcionar información de apoyo. El MDS secundario puede ocurrir como una toxicidad tardía de la terapia del cáncer (MDS asociado a la terapia, t-MDS). El SMD después de la exposición a radiación o agentes alquilantes como busulfán, nitrosourea o procarbazina , por lo general ocurre de 3 a 7 años después de la exposición y con frecuencia demuestra pérdida del cromosoma 5 o 7. El SMD después de la exposición a los inhibidores de la ADN topoisomerasa II ocurre después de una latencia más corta de solo 1-3 años y puede tener una translocación 11q23. Otros trastornos preexistentes de la médula ósea, como la anemia aplásica adquirida después del tratamiento inmunosupresor y la anemia de Fanconi, pueden evolucionar a SMD. [ cita requerida ]
Se cree que los MDS surgen de mutaciones en las células madre multipotentes de la médula ósea , pero los defectos específicos responsables de estas enfermedades siguen siendo poco conocidos. La diferenciación de las células precursoras de la sangre se ve afectada y se produce un aumento significativo en los niveles de muerte celular apoptótica en las células de la médula ósea. La expansión clonal de las células anormales da como resultado la producción de células que han perdido la capacidad de diferenciarse. Si el porcentaje total de mieloblastos de la médula ósea aumenta por encima de un límite particular (20% para la OMS y 30% para FAB ), se dice que se ha producido la transformación a leucemia mielógena aguda (AML). La progresión de MDS a AML es un buen ejemplo de la teoría de múltiples pasos de la carcinogénesis en la que se produce una serie de mutaciones en una célula inicialmente normal y la transforma en una célula cancerosa . [ cita requerida ]
Si bien el reconocimiento de la transformación leucémica fue históricamente importante (ver Historia ), una proporción significativa de la morbilidad y la mortalidad atribuible a MDS no se debe a la transformación a AML, sino a las citopenias observadas en todos los pacientes con MDS. Si bien la anemia es la citopenia más común en los pacientes con SMD, dada la disponibilidad de transfusión de sangre , los pacientes con SMD rara vez sufren lesiones por anemia grave. Las dos complicaciones más graves en los pacientes con SMD resultantes de sus citopenias son sangrado (debido a la falta de plaquetas) o infección (debido a la falta de glóbulos blancos). La transfusión a largo plazo de concentrados de glóbulos rojos conduce a una sobrecarga de hierro .
Genética
El reconocimiento de los cambios epigenéticos en la estructura del ADN en los MDS ha explicado el éxito de dos (a saber, los agentes hipometilantes 5-azacitidina y decitabina ) de tres (el tercero es lenalidomida ) medicamentos disponibles comercialmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Para tratar el MDS. La metilación adecuada del ADN es fundamental en la regulación de los genes de proliferación, y la pérdida del control de la metilación del ADN puede provocar un crecimiento celular descontrolado y citopenias. Los inhibidores de la metiltransferasa de ADN recientemente aprobados aprovechan este mecanismo al crear un perfil de metilación de ADN más ordenado en el núcleo de células madre hematopoyéticas , restaurando así los recuentos sanguíneos normales y retardando la progresión de MDS a leucemia aguda . [ cita requerida ]
Algunos autores han propuesto que la pérdida de la función mitocondrial a lo largo del tiempo conduce a la acumulación de mutaciones del ADN en las células madre hematopoyéticas, lo que explica el aumento de la incidencia de SMD en pacientes mayores. Los investigadores señalan la acumulación de depósitos de hierro mitocondrial en el sideroblasto anillado como evidencia de disfunción mitocondrial en los MDS. [8]
5q- síndrome
Desde al menos 1974, se sabe que la deleción en el brazo largo del cromosoma 5 está asociada con anomalías displásicas de las células madre hematopoyéticas. [9] [10] En 2005, se reconoció que la lenalidomida , un fármaco de quimioterapia , era eficaz en pacientes con SMD con síndrome 5q- , [11] y en diciembre de 2005, la FDA de EE. UU. Aprobó el fármaco para esta indicación. Los pacientes con 5q aislado, bajo riesgo de IPSS y dependencia de transfusiones responden mejor a la lenalidomida. Por lo general, el pronóstico de estos pacientes es favorable, con una mediana de supervivencia de 63 meses. La lenalidomida tiene una acción dual, al reducir el número de clones malignos en pacientes con 5q- e inducir una mejor diferenciación de células eritroides sanas, como se observa en pacientes sin deleción de 5q. [ cita requerida ]
Mutaciones del factor de empalme
Se han encontrado mutaciones en los factores de corte y empalme en 40 a 80% de los casos con síndrome mielodisplásico, en particular en aquellos con sideroblastos anillados . [12]
Mutaciones IDH1 e IDH2
Las mutaciones en los genes que codifican la isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 ( IDH1 e IDH2 ) ocurren en 10 a 20% de los pacientes con síndrome mielodisplásico, [13] y confieren un peor pronóstico en los SMD de bajo riesgo. [14] Debido a que la incidencia de mutaciones IDH1 / 2 aumenta a medida que aumenta la malignidad de la enfermedad, estos hallazgos juntos sugieren que las mutaciones IDH1 / 2 son impulsores importantes de la progresión de MDS a un estado de enfermedad más maligno. [14]
Deficiencia de GATA2
La deficiencia de GATA2 es un grupo de trastornos causados por un defecto, mutaciones inactivadoras familiares o esporádicas , en uno de los dos genes GATA2 . Estas mutaciones autosómicas dominantes provocan una reducción, en los niveles celulares del producto del gen, GATA2. El GATA2 proteína es un factor de transcripción crítico para el desarrollo embrionario , el mantenimiento, y la funcionalidad de que forman la sangre , la formación de los ganglios- y otros formando tejidos células madre . Como consecuencia de estas mutaciones, los niveles celulares de GATA2 son bajos y los individuos desarrollan con el tiempo presentaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas u otras. Entre estas presentaciones destaca el SMD que a menudo progresa a leucemia mielocítica aguda o, con menor frecuencia, leucemia mielomonocítica crónica. [15] [16]
Enfermedad mieloproliferativa transitoria
La enfermedad mieloproliferativa transitoria es la proliferación anormal de un clon de megacarioblastos no cancerosos en el hígado y la médula ósea. La enfermedad se limita a personas con síndrome de Down o cambios genéticos similares a los del síndrome de Down, se desarrolla durante el embarazo o poco después del nacimiento y se resuelve en 3 meses, o en aproximadamente el 10% de los casos, progresa a leucemia megacarioblástica aguda . [17] [15] [18]
Diagnóstico
La eliminación de otras causas de citopenias, junto con una médula ósea displásica, es necesaria para diagnosticar un síndrome mielodisplásico, por lo que es importante diferenciar los MDS de la anemia, la trombocitopenia y la leucopenia.
Una investigación de diagnóstico típica incluye:
- Hemograma completo y examen del frotis sanguíneo : la morfología del frotis sanguíneo puede proporcionar pistas sobre la anemia hemolítica , la aglutinación de las plaquetas que conduce a una trombocitopenia falsa o leucemia .
- Análisis de sangre para eliminar otras causas comunes de citopenias como lupus , hepatitis , vitamina B 12 , folato u otras deficiencias vitamínicas , insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca , VIH , anemia hemolítica , gammapatía monoclonal : se debe considerar la detección de cáncer apropiada para la edad para todos los pacientes anémicos. pacientes.
- Examen de la médula ósea por un hematopatólogo : es necesario para establecer el diagnóstico, ya que todos los hematopatólogos consideran la médula displásica como la característica clave de la mielodisplasia.
- Estudios citogenéticos o cromosómicos: idealmente se realiza en el aspirado de médula ósea . La citogenética convencional requiere una muestra fresca, ya que se induce a las células vivas a entrar en metafase para permitir que se vean los cromosomas.
- Las pruebas de hibridación in situ de fluorescencia en interfase , que generalmente se solicitan junto con las pruebas citogenéticas convencionales, ofrecen una detección rápida de varias anomalías cromosómicas asociadas con MDS, incluidas del 5q, −7, +8 y del 20q.
- Se puede realizar un cariotipo virtual para MDS, [19] que utiliza herramientas computacionales para construir el cariograma a partir de ADN alterado. El cariotipo virtual no requiere cultivo celular y tiene una resolución dramáticamente más alta que la citogenética convencional, pero no puede detectar translocaciones balanceadas .
- La citometría de flujo es útil para identificar blastos, maduración mieloide anormal y establecer la presencia de cualquier trastorno linfoproliferativo en la médula.
- Las pruebas de deficiencia de cobre no deben pasarse por alto, ya que morfológicamente puede parecerse al MDS en las biopsias de médula ósea. [20]
Las características que se utilizan generalmente para definir un SMD son citopenias sanguíneas, hematopoyesis ineficaz, diseritropoyesis , disgranulopoyesis, dismegacaropoyesis y aumento de mieloblastos.
La displasia puede afectar a los tres linajes que se observan en la médula ósea. La mejor forma de diagnosticar la displasia es mediante la morfología y las tinciones especiales (PAS) que se utilizan en el aspirado de médula ósea y el frotis de sangre periférica. La displasia en la serie mieloide se define por:
- Serie granulocítica:
- Neutrófilos hipersegmentados (también observados en vit B 12 / deficiencia de folato)
- Neutrófilos hiposegmentados ( pseudo Pelger-Huet )
- Neutrófilos hipogranulares o pseudo Chediak-Higashi ( gránulos azurófilos grandes )
- Barras de Auer : automáticamente RAEB II (si el recuento de blastocitos es <5% en la sangre periférica y <10% en el aspirado de médula ósea); También tenga en cuenta que los bastones de Auer pueden verse en neutrófilos maduros en AML con translocación t (8; 21)
- Gránulos dimórficos (gránulos basófilos y eosinófilos) dentro de los eosinófilos
- Serie de eritroides:
- Binucleadas eritroides precursores y cariorrexis
- Brote nuclear eritroide
- Hilos nucleares eritroides o puentes internucleares (también observados en anemias diseritropoyéticas congénitas )
- La pérdida de e-cadherina en normoblastos es un signo de aberrancia.
- Ácido periódico de Schiff (PAS) (globular en vacuolas o tinción citoplásmica difusa) dentro de precursores eritroides en el aspirado de médula ósea (no tiene relación con la biopsia de médula ósea fijada en parafina). Nota: se puede ver positividad vacuolar de PAS en blastos L1 y L2 (clasificación FAB; la nomenclatura L1 y L2 no se usa en la clasificación de la OMS)
- Sideroblastos anillados (10 o más gránulos de hierro que rodean un tercio o más del núcleo) observados en la tinción de hierro azul de Prusia de Perls (> 15% de sideroblastos anillados cuando se cuentan entre los precursores de glóbulos rojos para la anemia refractaria con sideroblastos anulares )
- Serie megacariocítica (puede ser la más subjetiva):
- Características nucleares hiposegmentadas en megacariocitos productores de plaquetas (falta de lobulación)
- Hipersegmentada ( osteoclástica apareciendo) megacariocitos
- Globo de las plaquetas (visto con microscopía de contraste de interferencia )
Otras tinciones pueden ayudar en casos especiales (PAS y naftol ASD cloroacetato esterasa positiva) en eosinófilos es un marcador de anormalidad visto en la leucemia eosinofílica crónica y es un signo de aberrancia.
En la biopsia de médula ósea, la displasia de alto grado (RAEB-I y RAEB-II) puede mostrar una localización atípica de precursores inmaduros , que son islas de células precursoras inmaduras (mieloblastos y promielocitos) localizadas en el centro del espacio intertrabecular en lugar de adyacente a las trabéculas o arteriolas circundantes . Esta morfología puede ser difícil de diferenciar de la leucemia tratada y la recuperación de elementos medulares normales inmaduros. Además, la alteración topográfica de las células eritroides nucleadas se puede observar en la mielodisplasia temprana ( RA y RARS), donde los normoblastos se ven junto a las trabéculas óseas en lugar de formar islas eritroides colocadas intersticialmente normales . [ cita requerida ]
Diagnóstico diferencial
La mielodisplasia es un diagnóstico de exclusión y debe realizarse después de descartar la determinación adecuada de las reservas de hierro, las deficiencias de vitaminas y las deficiencias de nutrientes. Además, se han reconocido enfermedades congénitas como anemia diseritropoyética congénita (CDA I a IV), síndrome de Pearson (anemia sideroblástica) , anomalía de Jordans : se puede observar vacuolización en todas las líneas celulares en el síndrome de Chanarin-Dorfman , deficiencia de la enzima del ácido aminolevulínico y otros se sabe que las deficiencias de enzimas más esotéricas dan una imagen pseudomielodisplásica en una de las líneas celulares; sin embargo, las tres líneas celulares nunca son morfológicamente displásicas en estas entidades, con la excepción del cloranfenicol, la toxicidad del arsénico y otros venenos. [ cita requerida ]
Todas estas afecciones se caracterizan por anomalías en la producción de uno o más de los componentes celulares de la sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos distintos de los linfocitos y plaquetas o sus células progenitoras, megacariocitos).
Clasificación
Clasificación franco-estadounidense-británica (FAB)
En 1974 y 1975, un grupo de patólogos de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña produjo la primera clasificación ampliamente utilizada de estas enfermedades. Esta clasificación franco-estadounidense-británica se publicó en 1976, [21] y se revisó en 1982. Fue utilizada por patólogos y médicos durante casi 20 años. Los casos se clasificaron en cinco categorías:
ICD-O | Nombre | Descripción |
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M9980 / 3 | Anemia refractaria (AR) | caracterizado por menos del 5% de células sanguíneas primitivas ( mieloblastos ) en la médula ósea y anomalías patológicas que se observan principalmente en los precursores de glóbulos rojos |
M9982 / 3 | Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS) | También se caracteriza por menos del 5% de mieloblastos en la médula ósea, pero se distingue por la presencia de un 15% o más de precursores de glóbulos rojos en la médula que son células anormales rellenas de hierro llamadas "sideroblastos anillados". |
M9983 / 3 | Anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB) | caracterizado por 5 a 19% de mieloblastos en la médula |
M9984 / 3 | Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T) | caracterizado por 5% -19% de mieloblastos en la médula (> 20% de blastos se define como leucemia mieloide aguda ) |
M9945 / 3 | Leucemia mielomonocítica crónica (LMC), que no debe confundirse con leucemia mielógena crónica o LMC | caracterizado por menos del 20% de mieloblastos en la médula ósea y más de 1 * 109 / L de monocitos (un tipo de glóbulo blanco) que circulan en la sangre periférica. |
(Una tabla que compara estos está disponible en la Clínica Cleveland . [22] )
El mejor pronóstico se observa con AR y RARS, donde algunos pacientes no trasplantados viven más de una década (lo típico es del orden de 3 a 5 años, aunque es posible una remisión a largo plazo si el trasplante de médula ósea tiene éxito). La peor perspectiva es con RAEB-T, donde la esperanza de vida media es inferior a 1 año. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes desarrollan leucemia manifiesta. Los demás mueren por complicaciones de recuento sanguíneo bajo o enfermedades no relacionadas. El International Prognostic Scoring System es otra herramienta para determinar el pronóstico de MDS, publicado en Blood en 1997. [23] Este sistema tiene en cuenta el porcentaje de blastos en la médula, la citogenética y el número de citopenias.
Organización Mundial de la Salud
A finales de la década de 1990, un grupo de patólogos y médicos que trabajaban bajo la Organización Mundial de la Salud (OMS) modificó esta clasificación, introduciendo varias categorías nuevas de enfermedades y eliminando otras. Más recientemente, la OMS ha desarrollado un nuevo esquema de clasificación (2008) que se basa más en hallazgos genéticos, pero la morfología de las células en la sangre periférica, el aspirado de médula ósea y la biopsia de médula ósea siguen siendo las pruebas de detección utilizadas para decidir qué clasificación. es mejor y qué aberraciones citogenéticas pueden estar relacionadas.
La lista de síndromes displásicos del nuevo sistema de la OMS incluye:
Sistema antiguo | Nuevo sistema |
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Anemia refractaria (AR) | Citopenia refractaria con displasia unilinaje (anemia refractaria , neutropenia refractaria y trombocitopenia refractaria ) |
Anemia refractaria con sideroblastos anillados (RARS) | Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo - trombocitosis (RARS-t) (entidad provisional) que es en esencia un trastorno mielodisplásico / mieloproliferativo y generalmente tiene una mutación JAK2 (janus quinasa) - Nueva clasificación de la OMS 2008 |
La citopenia refractaria con displasia multilinaje (RCMD) incluye el subconjunto Citopenia refractaria con displasia multilinaje y sideroblastos en anillo (RCMD-RS). La RCMD incluye pacientes con cambios patológicos que no se limitan a los glóbulos rojos (es decir, displasia prominente de precursores de glóbulos blancos y precursores de plaquetas (megacariocitos). | |
Anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB) | Anemias refractarias con exceso de blastos I y II. RAEB se dividió en RAEB-I (5-9% de blastos) y RAEB-II (10-19%) blastos, que tiene un pronóstico más precario que RAEB-I. Se pueden observar bacilos de Auer en RAEB-II que pueden ser difíciles de distinguir de la leucemia mieloide aguda. |
Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T) | Esta categoría fue eliminada; ahora se considera que estos pacientes tienen leucemia aguda. Se agregó a la clasificación el síndrome 5q- , que se observa típicamente en mujeres mayores con recuentos plaquetarios normales o altos y deleciones aisladas del brazo largo del cromosoma 5 en las células de la médula ósea. |
Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) | La CMML se eliminó de los síndromes mielodisplásicos y se colocó en una nueva categoría de síndromes superpuestos mielodisplásicos-mieloproliferativos . |
Mielodisplasia inclasificable (visto en aquellos casos de displasia de megacariocitos con fibrosis y otros) | |
Citopenia refractaria de la niñez (displasia en la niñez) - Nuevo en la clasificación de la OMS 2008 |
Nota: no todos los médicos están de acuerdo con esta reclasificación, porque no se comprende bien la patología subyacente de esta enfermedad.
Síndrome mielodisplásico no clasificado
La OMS ha propuesto un criterio para el diagnóstico y clasificación de SMD que puede aplicarse a la mayoría de los casos. Sin embargo, los casos ocasionales son difíciles de clasificar en categorías definidas debido a una o más características inusuales: [ cita requerida ]
- Los casos raros con menos del 5% de explosión se presentarán con barras de Auer . Estos casos suelen tener las características de RAMD .
- En ocasiones, los casos de SMD se presentan con neutropenia aislada o trombocitopenia sin anemia y con cambios displásicos confinados al linaje único. En ocasiones se ha utilizado el término neutropenia refractaria y trombocitopenia refractaria para describir estos casos. El diagnóstico de SMD en pacientes con neutropenia o trombocitopenia sin anemia debe realizarse con precaución.
- Los pacientes con AR o RAEB ocasionalmente presentan leucocitosis o trombocitosis en lugar de la citopenia habitual.
Gestión
Los objetivos de la terapia son controlar los síntomas, mejorar la calidad de vida, mejorar la supervivencia general y disminuir la progresión a AML.
El sistema de puntuación IPSS [24] puede ayudar a clasificar a los pacientes para un tratamiento más agresivo (es decir , trasplante de médula ósea ), así como a determinar el mejor momento para esta terapia. [25] La atención de apoyo con hemoderivados y factores de crecimiento hematopoyéticos (p. Ej., Eritropoyetina ) es el pilar del tratamiento. El entorno regulatorio para el uso de eritropoyetinas está evolucionando, según una reciente determinación de cobertura nacional de Medicare de EE. UU . Sin embargo, en ese documento no se hizo ningún comentario sobre el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos para MDS. [26]
Los agentes han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) para el tratamiento de MDS:
- 5-azacitidina : mediana de supervivencia a 21 meses [27] [28] [29] [30]
- Decitabina : se ha informado de una tasa de respuesta completa de hasta un 43%. Un estudio de fase I ha demostrado eficacia en la LMA cuando se combina decitabina con ácido valproico . [31] [32] [33] [34]
- Lenalidomida : eficaz para reducir la necesidad de transfusión de glóbulos rojos en pacientes con el subtipo de deleción del cromosoma 5q del SMD [35]
- Decitabina / cedazuridina (Inqovi) es un medicamento combinado de dosis fija para el tratamiento de adultos con síndromes mielodisplásicos (MDS) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). [36]
Se ha demostrado que la quimioterapia con agentes hipometilantes 5-azacitidina y decitabina reduce las necesidades de transfusión de sangre y retrasa la progresión de MDS a AML. La lenalidomida fue aprobada por la FDA en diciembre de 2005 solo para su uso en el síndrome 5q- . En los Estados Unidos, el tratamiento de MDS con lenalidomida cuesta alrededor de $ 9,200 por mes. [37] La quimioterapia puede estar respaldada por otros medicamentos como el ácido transretinoico total (ATRA), sin embargo, la evidencia del beneficio no es clara. [38]
El trasplante alogénico de células madre con HLA compatible , particularmente en pacientes más jóvenes (es decir, menos de 40 años) y pacientes más gravemente afectados, ofrece el potencial de una terapia curativa. Se ha encontrado que el éxito del trasplante de médula ósea se correlaciona con la gravedad del SMD según lo determinado por la puntuación IPSS, y los pacientes que tienen una puntuación IPSS más favorable tienden a tener un resultado más favorable con el trasplante. [39] Si el paciente recibe un trasplante de células madre, puede desarrollar una enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La evidencia es muy incierta sobre el efecto terapéutico de las células estromales mesenquimales para tratar las enfermedades de injerto contra huésped después de un trasplante de células madre sobre la mortalidad por todas las causas y la desaparición completa de las enfermedades de injerto contra huésped agudas crónicas. Las células estromales mesenquimales pueden producir poca o ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas, la recaída de la enfermedad maligna y la incidencia de enfermedades de injerto contra huésped agudas y crónicas si se utilizan con fines profilácticos. [40]
Los pacientes que reciben un trasplante de células madre o una quimioterapia como tratamiento pueden tener un mayor riesgo de hemorragia y pueden requerir transfusiones de plaquetas . [41] [42] Los ejercicios físicos, además del tratamiento estándar para pacientes adultos con neoplasias hematológicas malignas, pueden producir poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la calidad de vida y el funcionamiento físico. Estos ejercicios pueden resultar en una leve reducción de la depresión. Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga. La evidencia es muy incierta sobre el efecto sobre la ansiedad y los eventos adversos graves. [43]
Niveles de hierro
La sobrecarga de hierro puede desarrollarse en MDS como resultado de las transfusiones de glóbulos rojos , que son una parte importante de la atención de apoyo para pacientes con MDS anémicos. Existe un riesgo particular de injerto tardío y la necesidad de transfusión repetida de glóbulos rojos después de un trasplante alogénico de células madre con HLA idéntico si el receptor es de tipo sanguíneo O y el donante de células madre, tipo A. [44] Aunque las terapias específicas son pacientes recibir puede aliviar la necesidad de transfusión de glóbulos rojos en algunos casos, muchos pacientes con MDS pueden no responder a estos tratamientos, por lo que pueden desarrollar hemocromatosis secundaria debido a la sobrecarga de hierro de las transfusiones repetidas de glóbulos rojos. Los pacientes que requieren una cantidad relativamente grande de transfusiones de glóbulos rojos pueden experimentar el efecto adverso de la sobrecarga crónica de hierro en sus funciones hepática, cardíaca y endocrina. La disfunción orgánica resultante de la sobrecarga de hierro transfusional podría contribuir al aumento de la enfermedad y la muerte en los MDS en etapa temprana. [ cita requerida ]
Para los pacientes que requieren muchas transfusiones de glóbulos rojos, se deben controlar los niveles de ferritina sérica, el número de transfusiones de glóbulos rojos recibidos y la disfunción orgánica asociada (corazón, hígado y páncreas) para determinar los niveles de hierro. El control de la ferritina sérica también puede ser útil, con el objetivo de disminuir los niveles de ferritina a <1000 µg / l. Actualmente, hay dos quelantes de hierro disponibles en los EE. UU., La deferoxamina para uso intravenoso y el deferasirox para uso oral. Estas opciones ahora proporcionan medicamentos potencialmente útiles para tratar este problema de sobrecarga de hierro. Un tercer agente quelante está disponible en Europa, la deferiprona , para uso oral, pero no está disponible en los EE. UU. [ cita requerida ]
Los ensayos clínicos en el MDS están en curso con agentes quelantes del hierro para abordar la cuestión de si la quelación del hierro altera la historia natural de los pacientes con MDS que dependen de las transfusiones. Se ha demostrado la reversión de algunas de las consecuencias de la sobrecarga de hierro en los SMD mediante la terapia de quelación del hierro . Tanto la MDS Foundation como el National Comprehensive Cancer Network MDS Guidelines Panel han recomendado que se considere la terapia de quelación para disminuir la sobrecarga de hierro en pacientes seleccionados con MDS. La evidencia también sugiere que existe un valor potencial para la quelación del hierro en pacientes que se someterán a un trasplante de células madre. Aunque deferasirox generalmente se tolera bien (aparte de los episodios de malestar gastrointestinal y disfunción renal en algunos pacientes), recientemente la FDA y Novartis agregaron una advertencia de seguridad a las pautas de tratamiento de deferasirox. Después del uso poscomercialización de deferasirox, se produjeron casos raros de insuficiencia renal aguda o insuficiencia hepática, algunos con resultado de muerte. Debido a esto, los pacientes deben ser monitoreados de cerca con la terapia con deferasirox antes de comenzar la terapia y de manera regular a partir de entonces. [ cita requerida ]
Pronóstico
El pronóstico en los MDS es variable, con aproximadamente el 30% de los pacientes progresando a AML refractaria. El tiempo medio de supervivencia varía de años a meses, según el tipo. El trasplante de células madre ofrece una posible cura, con tasas de supervivencia del 50% a los 3 años, aunque los pacientes de mayor edad tienen un pronóstico deficiente. [45]
Indicadores de buen pronóstico : menor edad; recuentos de neutrófilos o plaquetas normales o moderadamente reducidos; recuentos bajos de blastos en la médula ósea (<20%) y ausencia de blastos en la sangre; sin varillas de Auer; sideroblastos anillados; cariotipos normales o mixtos sin anomalías cromosómicas complejas; y cultivo de médula ósea in vitro con un patrón de crecimiento no leucémico
Indicadores de mal pronóstico : edad avanzada; neutropenia o trombocitopenia severa; alto recuento de blastocitos en la médula ósea (20-29%) o blastocitos en la sangre; Varillas de Auer; ausencia de sideroblastos anillados; localización anormal o precursores de granulocitos inmaduros en la sección de médula ósea; cariotipos completamente o en su mayoría anormales, o anomalías cromosómicas complejas de la médula y cultivo de médula ósea in vitro con un patrón de crecimiento leucémico
Factores pronósticos del cariotipo :
- Bueno: normal, -Y, del (5q), del (20q)
- Intermedio o variable: +8, otras anomalías simples o dobles
- Deficiente: complejo (> 3 aberraciones cromosómicas); anomalías del cromosoma 7 [46]
El IPSS es la herramienta más utilizada en MDS para predecir el resultado a largo plazo. [23]
Las anomalías citogenéticas pueden detectarse mediante citogenética convencional, un panel FISH para MDS o cariotipo virtual .
Marcadores genéticos
Aunque aún no se ha incorporado formalmente en los sistemas de clasificación generalmente aceptados, el perfil molecular de los genomas del síndrome mielodisplásico ha aumentado la comprensión de los factores moleculares pronósticos de esta enfermedad. Por ejemplo, en MDS de bajo riesgo, las mutaciones IDH1 e IDH2 se asocian con una supervivencia significativamente peor. [14]
Epidemiología
Se desconoce el número exacto de personas con MDS porque puede no ser diagnosticado y no es obligatorio realizar un seguimiento del síndrome. Algunas estimaciones son del orden de 10,000 a 20,000 casos nuevos cada año solo en los Estados Unidos. El número de casos nuevos cada año probablemente esté aumentando a medida que aumenta la edad promedio de la población, y algunos autores proponen que el número de casos nuevos en los mayores de 70 años puede llegar a 15 por 100.000 por año. [47]
La edad típica al momento del diagnóstico de SMD es entre 60 y 75 años; algunas personas tienen menos de 50 años y los diagnósticos son raros en los niños. Los machos se ven afectados con más frecuencia que las hembras.
Historia
Desde principios del siglo XX, se comenzó a reconocer que algunas personas con leucemia mielógena aguda tenían un período anterior de anemia y producción anormal de células sanguíneas. Estas condiciones se agruparon junto con otras enfermedades bajo el término "anemia refractaria". La primera descripción de la "preleucemia" como entidad específica fue publicada en 1953 por Block et al. [48] La identificación, caracterización y clasificación tempranas de este trastorno fueron problemáticas, y el síndrome recibió muchos nombres hasta que se publicó la clasificación FAB de 1976 y se popularizó el término MDS. [ cita requerida ]
Casos notables
- Roald Dahl - murió a causa de la enfermedad en 1990
- Carl Sagan [49]
- Susan Sontag [50]
- Michael Brecker [51]
- Pat Hingle [52]
- Jeff Conaway [53]
- Paul Motian [54]
- John Kirby (abogado)
- James W. Nance
- Robin Roberts (presentador de noticias)
Ver también
- Cloroma
- Síndrome mieloproliferativo
- Hematopoyesis clonal
Referencias
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enlaces externos
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Clasificación | D
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Recursos externos |
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