La dihidroxilación asimétrica de Sharpless (también llamada bishidroxilación de Sharpless ) es la reacción química de un alqueno con tetróxido de osmio en presencia de un ligando de quinina quiral para formar un diol vecinal . La reacción se ha aplicado a alquenos de prácticamente todas las sustituciones, a menudo se obtienen altas enantioselectividades. Las reacciones de dihidroxilación asimétrica también son altamente selectivas en el sitio, proporcionando productos derivados de la reacción del doble enlace más rico en electrones en el sustrato. [1] [2] [3]
Dihidroxilación asimétrica sin nitidez | |||||||||||
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Lleva el nombre de | Karl Barry Sharpless | ||||||||||
Tipo de reacción | Reacción de adición | ||||||||||
Reacción | |||||||||||
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Identificadores | |||||||||||
Portal de química orgánica | dihidroxilación sin punta | ||||||||||
ID de ontología RSC | RXNO: 0000142 | ||||||||||
Es una práctica común para llevar a cabo esta reacción utilizando una cantidad catalítica de tetróxido de osmio, que después de la reacción se regenera con reoxidants tales como ferricianuro de potasio [4] [5] o N -metilmorfolina N -óxido . [6] [7] Esto reduce drásticamente la cantidad de tetróxido de osmio altamente tóxico y costoso que se necesita. Estos cuatro reactivos están disponibles comercialmente premezclados (" mezcla AD "). La mezcla que contiene (DHQ) 2 -PHAL se llama AD-mix-α, y la mezcla que contiene (DHQD) 2 -PHAL se llama AD-mix-β. [8]
Dichos dioles quirales son importantes en la síntesis orgánica . La introducción de quiralidad en reactivos no quirales mediante el uso de catalizadores quirales es un concepto importante en la síntesis orgánica . Esta reacción fue desarrollada principalmente por K. Barry Sharpless basándose en la ya conocida dihidroxilación racémica de Upjohn , por la que recibió una parte del Premio Nobel de Química de 2001 .
Fondo
La dihidroxilación de alquenos por tetróxido de osmio es un método antiguo y extremadamente útil para la funcionalización de olefinas. Sin embargo, dado que los reactivos de osmio (VIII) como el tetróxido de osmio (OsO 4 ) son costosos y extremadamente tóxicos, se ha vuelto deseable desarrollar variantes catalíticas de esta reacción. Algunos oxidantes terminales estequiométricos que se han empleado en estas reacciones catalíticas incluyen clorato de potasio , peróxido de hidrógeno ( hidroxilación de Milas ), N -óxido de N- metilmorfolina (NMO, dihidroxilación de Upjohn ), hidroperóxido de terc- butilo ( t BHP) y ferricianuro de potasio (K 3 Fe (CN) 6 ). K. Barry Sharpless fue el primero en desarrollar una dihidroxilación de alqueno enantioselectiva general y confiable , conocida como Dihidroxilación asimétrica de Sharpless (SAD). Los niveles bajos de OsO 4 se combinan con un oxidante ferricianuro estequiométrico en presencia de ligandos nitrogenados quirales para crear un entorno asimétrico alrededor del oxidante.
Mecanismo de reacción
El mecanismo de reacción de la dihidroxilación de Sharpless comienza con la formación del complejo ligando-tetróxido de osmio ( 2 ). Una [3 + 2] -cicloadición con el alqueno ( 3 ) da el intermedio cíclico 4 . [9] [10] La hidrólisis básica libera el diol ( 5 ) y el osmato reducido ( 6 ). La metanosulfonamida (CH 3 SO 2 NH 2 ) se ha identificado como un catalizador para acelerar este paso del ciclo catalítico y, si se usa con frecuencia, como aditivo para permitir que los sustratos de alqueno no terminales reaccionen eficientemente a 0 ° C. [8] Finalmente, el oxidante estequiométrico regenera el complejo ligando-tetróxido de osmio ( 2 ).
El mecanismo de la dihidroxilación asimétrica de Sharpless se ha estudiado ampliamente y se ha identificado un posible ciclo catalítico secundario (ver más abajo). [11] [12] Si el éster de osmilato intermedio se oxida antes de que se disocie, entonces se forma un complejo de osmio (VIII) -diol que luego puede dihidroxilar otro alqueno. [13] Las dihidroxilaciones resultantes de esta vía secundaria generalmente sufren enantioselectividades más bajas que las que resultan de la vía primaria. A continuación se muestra un esquema que muestra esta vía catalítica secundaria. Esta vía secundaria puede suprimirse mediante el uso de una mayor concentración molar de ligando.
[2 + 2] vs [3 + 2] debate
En su informe original, Sharpless sugirió que la reacción procedía a través de una cicloadición [2 + 2] de OsO 4 en el alqueno para dar un intermedio de osmaoxetano (ver más abajo). [14] Este intermedio luego sufriría una inserción migratoria 1,1 para formar un éster de osmilato que, después de la hidrólisis, daría el diol correspondiente. En 1989, EJ Corey publicó una variante ligeramente diferente de esta reacción y sugirió que la reacción probablemente procedía a través de una cicloadición [3 + 2] de OsO 4 con el alqueno para generar directamente el éster de osmilato. [15] La sugerencia de Corey se basó en un estudio computacional previo realizado por Jorgensen y Hoffman que determinó que la vía de reacción [3 + 2] era la vía de menor energía. Además, Corey razonó que las repulsiones estéricas en el intermedio octaédrico desfavorecerían la vía [2 + 2].
Los siguientes diez años vieron numerosas publicaciones tanto de Corey como de Sharpless, cada una con su propia versión del mecanismo. Si bien estos estudios no pudieron distinguir entre las dos vías de ciclación propuestas, tuvieron éxito en arrojar luz sobre el mecanismo de otras maneras. Por ejemplo, Sharpless proporcionó evidencia del proceso de reacción a través de un mecanismo escalonado. [16] Además, tanto Sharpless como Corey demostraron que el catalizador activo posee un bolsillo de unión quiral en forma de U. [17] [18] [19] Corey también mostró que el catalizador obedece a la cinética de Michaelis-Menten y actúa como una bolsa de enzima con un pre-equilibrio. [20] En la edición de febrero de 1997 de la Revista de la Sociedad Química Estadounidense, Sharpless publicó los resultados de un estudio (un análisis de Hammett) que, según él, respaldaba una ciclación [2 + 2] sobre una [3 + 2]. [21] En la edición de octubre del mismo año, sin embargo, Sharpless también publicó los resultados de otro estudio realizado en colaboración con Ken Houk y Singleton que proporcionó evidencia concluyente para el mecanismo [3 + 2]. [10] Por lo tanto, Sharpless se vio obligado a admitir el debate de una década.
Estructura del catalizador
La evidencia cristalográfica ha demostrado que el catalizador activo posee una especie de osmio pentacoordinada mantenida en un bolsillo de unión en forma de U. El ligando nitrogenado mantiene el OsO 4 en un ambiente quiral haciendo que un lado de la olefina esté estéricamente impedido mientras que el otro no. [20]
Sistemas catalíticos
Se han desarrollado numerosos sistemas catalíticos y modificaciones para el SAD. A continuación se muestra una breve descripción de los diversos componentes del sistema catalítico:
- Oxidante catalítico: siempre es OsO 4 , sin embargo ciertos aditivos pueden coordinarse con el osmio (VIII) y modificar sus propiedades electrónicas. El OsO 4 a menudo se genera in situ a partir de K 2 OsO 2 (OH) 4 (una especie de Os (VI)) debido a problemas de seguridad.
- Auxiliar quiral: Suele ser algún tipo de alcaloide de la cinchona.
- Oxidante estequiométrico:
- Los peróxidos estuvieron entre los primeros oxidantes estequiométricos que se utilizaron en este ciclo catalítico; ver la hidroxilación de Milas . Los inconvenientes de los peróxidos incluyen problemas de quimioselectividad. [13]
- N-óxidos de trialquilamonio, como NMO, como en la reacción de Upjohn, y N-óxido de trimetilamina. [13]
- El ferricianuro de potasio (K 3 Fe (CN) 6 ) es el oxidante estequiométrico más comúnmente utilizado para la reacción, y es el oxidante que viene en las preparaciones de mezcla de AD disponibles comercialmente.
- Aditivo:
- Ácido cítrico: el tetróxido de osmio es un oxidante electrofílico y, como tal, reacciona lentamente con olefinas deficientes en electrones. Se ha encontrado que la velocidad de oxidación de olefinas deficientes en electrones puede acelerarse manteniendo el pH de la reacción ligeramente ácido. [13] Por otro lado, un pH alto puede aumentar la tasa de oxidación de olefinas internas y también aumentar el exceso enantiomérico (ee) para la oxidación de olefinas terminales. [13]
Regioselectividad
En general, la dihidroxilación asimétrica de Sharpless favorece la oxidación del alqueno más rico en electrones (esquema 1). [22]
En este ejemplo, SAD da el diol del alqueno más cercano al grupo para-metoxibenzoilo (que atrae electrones), aunque con bajo rendimiento. Es probable que esto se deba a la capacidad del anillo de arilo para interactuar favorablemente con el sitio activo del catalizador mediante el apilamiento π. De esta manera, el sustituyente arilo puede actuar como grupo director. [23]
Estereoselectividad
La diastereoselectividad de SAD se establece principalmente por la elección del ligando (es decir, AD-mix-α versus AD-mix-β), sin embargo, factores como la quiralidad preexistente en el sustrato o los grupos funcionales vecinos también pueden desempeñar un papel. En el ejemplo que se muestra a continuación, el sustituyente para-metoxibenzoílo sirve principalmente como fuente de volumen estérico para permitir que el catalizador diferencie las dos caras del alqueno. [23]
A menudo es difícil obtener una alta diastereoselectividad en cis-alquenos cuando ambos lados de la olefina tienen entornos estéricos similares.
Otras lecturas
- Jacobsen, EN; Marko, I .; Mungall, WS; Schroeder, G .; Sharpless, KB (1988). "Dihidroxilación asimétrica mediante catálisis acelerada por ligando". Mermelada. Chem. Soc. 110 (6): 1968-1970. doi : 10.1021 / ja00214a053 .
Ver también
- Oxidación catalítica asimétrica
- Hidroxilación de milas
- Dihidroxilación de Upjohn
- Aminohidroxilación sin nitidez
Referencias
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