La macrolactonización de Shiina (o lactonización de Shiina ) es una reacción química orgánica que sintetiza compuestos cíclicos mediante el uso de anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos como agentes de condensación de deshidratación . En 1994, el Prof. Isamu Shiina ( Universidad de Ciencias de Tokio , Japón) informó sobre un método de ciclación ácida usando un catalizador ácido de Lewis , [1] [2] y, en 2002, una ciclación básica usando un catalizador nucleofílico . [3] [4]
La adición lenta de ácidos hidroxicarboxílicos (ácidos secos) en un sistema que contiene anhídrido de ácido carboxílico aromático y catalizador produce lactonas correspondientes ( ésteres cíclicos ) a través del proceso que se muestra en la siguiente figura. En la macrolactonización ácida de Shiina, se utilizan catalizadores ácidos de Lewis, mientras que los catalizadores nucleofílicos se utilizan para la macrolactonización de Shiina en condiciones básicas.
En la reacción ácida, el anhídrido 4-trifluorometilbenzoico (TFBA) se usa principalmente como agente de condensación de deshidratación. Primero, el catalizador ácido de Lewis activa el TFBA, y luego un grupo carboxilo en el ácido seco reacciona con el TFBA activado para producir anhídrido mixto (MA) una vez. Luego, un grupo carbonilo derivado del ácido seco en MA se activa selectivamente y es atacado por un grupo hidroxilo en el ácido seco a través de sustitución nucleófila intramolecular. Simultáneamente, la sal de ácido carboxílico aromático residual, que se deriva de la MA, actúa como un agente de desprotonación , lo que hace que la ciclación progrese y produzca la lactona deseada.. Para equilibrar la reacción, cada TFBA acepta los átomos de una molécula de agua de su material inicial, es decir, el ácido hidroxicarboxílico, y luego se transforma en dos moléculas de ácido 4-trifluorometilbenzoico al final de la reacción. Dado que el catalizador ácido de Lewis se reproduce al final de la reacción, solo se necesita una pequeña proporción de catalizador en relación con el material de partida para impulsar la reacción.
En la reacción básica, el anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico ( MNBA ) se usa principalmente como agente de condensación de deshidratación. [5]Primero, el catalizador nucleófilo actúa sobre el MNBA para producir carboxilato de acilo activado. La reacción del grupo carboxilo en el ácido seco con el carboxilato de acilo activado produce el MA correspondiente, de la misma manera que en la reacción ácida. Luego, el catalizador nucleofílico actúa selectivamente sobre un grupo carbonilo derivado del ácido seco en MA para producir nuevamente carboxilato de acilo activado. El grupo hidroxilo en el ácido seco ataca a su molécula huésped a través de sustitución nucleófila intramolecular, y al mismo tiempo, el anión carboxilato, derivado del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico, actúa como agente desprotonador, promoviendo la progresión de la ciclación y produciendo la lactona deseada. Para equilibrar la reacción, cada MNBA acepta los átomos de una molécula de agua de su material de partida, transformándose en dos moléculas de la sal de amina del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico y, por lo tanto, terminando la reacción. Debido a que el catalizador nucleófilo se reproduce al final de la reacción, solo se requieren pequeñas cantidades estequiométricas.
Todos los procesos de macrolactonización de Shiina consisten en reacciones reversibles , con la excepción del último paso de ciclación. En la primera etapa de la reacción, se produce rápidamente anhídrido mixto (MA) en condiciones suaves; en la segunda etapa, una ciclación más rápida del MA evita un aumento en la concentración de MA. Para maximizar este efecto de gradiente de concentración, el material de partida, es decir, ácido hidroxicarboxílico (ácido seco), se introduce lentamente en el sistema con un controlador de jeringa .. Cuando se agrega ácido seco al sistema poco a poco usando un controlador de jeringa, todo el reactivo se convierte rápidamente en MA; luego, el MA es inmediatamente consumido por la reacción de ciclación. Como se acaba de describir, la concentración de MA se mantiene baja durante la reacción de macrolactonización de Shiina. Por lo tanto, la tasa de producción de monómero es muy alta.