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Ver también: vacuna de ARN y vacuna de ADN
Nanopartículas lipídicas sólidas (SLN). Solo hay una capa de fosfolípidos porque la mayor parte del interior de la partícula está compuesta de sustancia lipófila. Las cargas útiles como el ARN mod , la vacuna ARN u otras se pueden incrustar en el interior, según se desee. Opcionalmente, las moléculas de direccionamiento tales como anticuerpos , péptidos de direccionamiento celular y / u otras moléculas de fármaco pueden unirse a la superficie exterior del SLN.
Los liposomas son nanopartículas lipídicas ("huecas") que tienen una bicapa de fosfolípidos como capa, porque la mayor parte del interior de la partícula está compuesta de una sustancia acuosa. En varios usos populares, la carga útil opcional es, por ejemplo , vacunas de ADN , terapia génica , vitaminas , antibióticos , cosméticos y muchos otros.

Las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN, sLNP) o nanopartículas lipídicas (LNP) son nanopartículas compuestas de lípidos . Son un nuevo sistema de administración de medicamentos farmacéuticos (y parte de la administración de nanopartículas de medicamentos ) y una nueva formulación farmacéutica . [1] [2] Los LNP como vehículo de administración de fármacos se aprobaron por primera vez en 2018 para el fármaco ARNip , Onpattro . [3] Los LNP se hicieron más conocidos a fines de 2020, ya que algunas vacunas COVID-19 que utilizan tecnología de vacunas de ARN recubren las frágiles hebras de ARNm conNanopartículas lipídicas PEGiladas como vehículo de administración (incluidas las vacunas Moderna y Pfizer – BioNTech COVID-19 ). [4]

Características [ editar ]

Una nanopartícula sólida de lípidos suele ser esférica con un diámetro medio de entre 10 y 1000 nanómetros . Las nanopartículas lipídicas sólidas poseen una matriz de núcleo lipídico sólido que puede solubilizar moléculas lipofílicas . El núcleo lipídico está estabilizado por tensioactivos (emulsionantes). El emulsionante utilizado depende de las vías de administración y es más limitado para las administraciones parenterales. [5] El término lípido se usa aquí en un sentido más amplio e incluye triglicéridos (por ejemplo, triestearato ), diglicéridos (por ejemplo, bahenato de glicerol), monoglicéridos (por ejemplo, monoestearato de glicerol).), ácidos grasos (por ejemplo, ácido esteárico ), esteroides (por ejemplo, colesterol ) y ceras (por ejemplo, palmitato de cetilo ). Se han utilizado todas las clases de emulsionantes (con respecto a la carga y el peso molecular) para estabilizar la dispersión de lípidos. Se ha descubierto que la combinación de emulsionantes podría prevenir la aglomeración de partículas de forma más eficaz. [5] [6]

Un SLN es generalmente de forma esférica y consiste en un núcleo lipídico sólido estabilizado por un surfactante. Los lípidos centrales pueden ser ácidos grasos, acilgliceroles, ceras y mezclas de estos tensioactivos. Los lípidos de la membrana biológica como los fosfolípidos , esfingomielinas , sales biliares ( taurocolato de sodio ) y esteroles (colesterol) se utilizan como estabilizadores. Los lípidos biológicos que tienen una citotoxicidad mínima del vehículo y el estado sólido del lípido permiten una liberación de fármaco mejor controlada debido a una mayor resistencia a la transferencia de masa. [7] Shah et al en su libro Lipid Nanoparticles: Production, Characterization and Stability discuten estos en detalle.

Los LNP que se usan en las vacunas de ARNm para el SARS-CoV-2 (el virus que causa el COVID-19 ) están compuestos de cuatro tipos de lípidos: un lípido catiónico ionizable (cuya carga positiva se une al ARNm cargado negativamente), un lípido PEGilado (para estabilidad) , un fosfolípido (para estructura) y colesterol (para estructura). [8]

Síntesis [ editar ]

Los diferentes procedimientos de formulación incluyen homogeneización de alto cizallamiento y ultrasonidos, emulsificación / evaporación de solventes o microemulsión. Es posible obtener distribuciones de tamaño en el rango de 30-180 nm utilizando ultrasonidos a costa de un tiempo de sonicación prolongado. Las partículas sólidas de lípidos producidas por ultrasonidos exhiben altas capacidades de carga y estabilidad a largo plazo. [9] La emulsificación con solvente, donde la sonicación se usa a menudo para crear nanoemulsiones, es adecuada para preparar pequeñas dispersiones de nanopartículas lipídicas de tamaño homogéneo con la ventaja de evitar el calor. [10]

Aplicaciones [ editar ]

El desarrollo de nanopartículas de lípidos sólidos es uno de los campos emergentes de la nanotecnología de lípidos (para una revisión sobre nanotecnología de lípidos, ver [11] ) con varias aplicaciones potenciales en la administración de fármacos, la medicina clínica y la investigación , así como en otras disciplinas. Debido a sus propiedades únicas que dependen del tamaño, las nanopartículas lipídicas ofrecen la posibilidad de desarrollar nuevas terapias. La capacidad de incorporar medicamentos en nanoportadores ofrece un nuevo prototipo en la administración de medicamentos que podría ser muy prometedor para lograr la mejora de la biodisponibilidad junto con la administración de medicamentos controlada y en un sitio específico. Los SLN también se consideran bien tolerados en general, debido a su composición de lípidos fisiológicamente similares.

Los enfoques convencionales tales como el uso de potenciadores de la permeación, modificación de la superficie, síntesis de profármacos, formación de complejos y estrategias basadas en portadores de lípidos coloidales se han desarrollado para la administración de fármacos a los linfáticos intestinales. Además, las nanopartículas poliméricas, los sistemas de administración autoemulsionantes, los liposomas , las microemulsiones , las soluciones micelares y las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) recientemente se han aprovechado como posibles posibilidades como vehículos para la administración linfática intestinal oral. [12]

Entrega de medicamentos [ editar ]

Las nanopartículas de lípidos sólidos pueden funcionar como base para los sistemas de administración de fármacos por vía oral y parenteral . Los SLN combinan las ventajas de la emulsión de lípidos y los sistemas de nanopartículas poliméricas al tiempo que superan los problemas de estabilidad temporal e in vivo que dificultan los enfoques de administración de fármacos de nanopartículas convencionales y poliméricas . [5] Se ha propuesto que los SLN combinan numerosas ventajas sobre los otros portadores coloidales, es decir, es factible la incorporación de fármacos lipofílicos e hidrofílicos, ausencia de biotoxicidad del portador, evitación de disolventes orgánicos, posibilidad de liberación controlada del fármaco y orientación del fármaco, aumento de la estabilidad del fármaco y sin problemas con respecto a la producción a gran escala. [5]Un estudio reciente ha demostrado el uso de nanopartículas lipídicas sólidas como plataforma para la administración oral del nutriente mineral hierro , mediante la incorporación de la molécula hidrófila sulfato ferroso (FeSO 4 ) en una matriz lipídica compuesta de ácido esteárico . [13] Se prepararon nanopartículas de lípidos sólidos cargadas con carvedilol utilizando una técnica de homogeneización en caliente para la administración oral utilizando compritol y poloxámero 188 como lípido y tensioactivo, respectivamente. [14]Otro ejemplo de administración de fármacos utilizando SLN sería SLN sólido oral suspendido en agua destilada, que se sintetizó para atrapar fármacos dentro de la estructura de SLN. Tras la indigestión, los SLN se exponen a ácidos gástricos e intestinales que disuelven los SLN y liberan los fármacos en el sistema. [15]

Se han empleado muchos sistemas nanoestructurados para la administración ocular de fármacos y arrojaron algunos resultados prometedores. Los SLN han sido considerados como un posible sistema portador de medicamentos desde la década de 1990. Los SLN no muestran biotoxicidad ya que se preparan a partir de lípidos fisiológicos. Los SLN son especialmente útiles en la administración ocular de fármacos, ya que pueden potenciar la absorción corneal de fármacos y mejorar la biodisponibilidad ocular de fármacos tanto hidrófilos como lipófilos . [16] Las nanopartículas de lípidos sólidos tienen otra ventaja de permitir la esterilización en autoclave , un paso necesario hacia la formulación de preparaciones oculares. [17]

Las ventajas de los SLN incluyen el uso de lípidos fisiológicos (que disminuye el peligro de toxicidad aguda y crónica), la evitación de disolventes orgánicos, un potencial amplio espectro de aplicación ( dérmica , per os , intravenosa ) y la homogeneización a alta presión como método de producción establecido. . Además, la incorporación de fármacos poco solubles en agua en la matriz lipídica sólida reivindicó una biodisponibilidad mejorada , protección de moléculas de fármaco sensibles del medio ambiente exterior (agua, luz) e incluso características de liberación controlada. Además, SLN puede transportar fármacos tanto lipofílicos como hidrofílicos y son más asequibles en comparación con los portadores poliméricos / basados ​​en tensioactivos. [18]

Ácidos nucleicos [ editar ]

Un obstáculo importante para el uso de LNP como vehículo de suministro de ácidos nucleicos es que, en la naturaleza, tanto los lípidos como los ácidos nucleicos tienen una carga eléctrica negativa , lo que significa que no se mezclan fácilmente entre sí. [19] Mientras trabajaba en Syntex a mediados de la década de 1980, [20] Philip Felgner fue pionero en el uso de lípidos catiónicos creados artificialmente (lípidos cargados positivamente) para unir lípidos a ácidos nucleicos con el fin de transfectar estos últimos en células. [21] Sin embargo, a finales de la década de 1990, se sabía por experimentos in vitro que este uso de lípidos catiónicos tenía efectos secundarios no deseados en las membranas celulares . [22]

Durante los últimos años de la década de 1990 y 2000, Pieter Cullis de la Universidad de Columbia Británica desarrolló lípidos catiónicos ionizables que están "cargados positivamente a un pH ácido pero neutros en la sangre". [8] Cullis también dirigió el desarrollo de una técnica que implicaba ajustes cuidadosos del pH durante el proceso de mezcla de ingredientes para crear LNP que pudieran pasar de forma segura a través de las membranas celulares de los organismos vivos. [19] [23] A partir de 2021, el conocimiento actual de los LNP formulados con lípidos catiónicos ionizables es que ingresan a las células a través de una endocitosis mediada por receptores y terminan dentro de los endosomas . [8]La acidez dentro de los endosomas hace que los lípidos catiónicos ionizables de los LNP adquieran una carga positiva, y se cree que esto permite que los LNP escapen de los endosomas y liberen sus cargas útiles de ARN. [8]

Desde 2005 hasta principios de la década de 2010, los LNP se investigaron como un sistema de administración de fármacos para pequeños fármacos de ARN interferente (siRNA). [8] En 2009, Cullis cofundó una empresa llamada Acuitas Therapeutics para comercializar su investigación sobre LNP; Acuitas trabajó en el desarrollo de LNP para los medicamentos siRNA de Alnylam Pharmaceuticals . [24] En 2018, la FDA aprobó el medicamento ARNip de Alnylam, Onpattro ( patisiran ), el primer medicamento en usar LNP como sistema de administración de medicamentos. [3] [8]

En ese momento, los desarrolladores de medicamentos de ARNip como Alnylam ya estaban buscando otras opciones para medicamentos futuros como los sistemas químicos conjugados , pero durante la década de 2010, la investigación anterior sobre el uso de LNP para ARNsi se convirtió en la base de una nueva investigación sobre el uso de LNP para ARNm. [8] Los lípidos destinados a cadenas cortas de ARNip no funcionaron bien para cadenas de ARNm mucho más largas, lo que llevó a una extensa investigación a mediados de la década de 2010 sobre la creación de nuevos lípidos catiónicos ionizables apropiados para ARNm. [8] A finales de 2020, varias vacunas de ARNm para el SARS-CoV-2 utilizan LNP como su sistema de administración de fármacos, incluida la vacuna Moderna COVID-19 y las vacunas Pfizer – BioNTech COVID-19. [3] Modernautiliza su propio lípido catiónico ionizable patentado llamado SM-102 , mientras que Pfizer y BioNTech licenciaron un lípido catiónico ionizable llamado ALC-0315 de Acuitas. [8]

Mecanismo de absorción linfática [ editar ]

Se desarrolló la elucidación del mecanismo de absorción linfática intestinal a partir de nanopartículas de lípidos sólidos utilizando la línea celular Caco-2 como modelo in vitro. [25] Varios investigadores han demostrado la mejora de la biodisponibilidad oral de fármacos poco solubles en agua cuando se encapsulan en nanopartículas lipídicas sólidas . Esta biodisponibilidad mejorada se logra mediante la administración linfática . Para dilucidar el mecanismo de absorción, a partir de nanopartículas lipídicas sólidas , Caco-2 humano escindidoLa monocapa celular podría ser un tejido alternativo para el desarrollo de un modelo in vitro que se utilizará como herramienta de detección antes de emprender estudios en animales. Los resultados obtenidos en este modelo sugirieron que el principal mecanismo de absorción de nanopartículas lipídicas sólidas cargadas con carvedilol podría ser la endocitosis y, más específicamente, la endocitosis mediada por clatrina .[14]

Ver también [ editar ]

  • Nanomedicina , el campo general
  • Micela , con núcleo lipídico
  • Liposoma , capa de lípidos bicapa, una forma anterior con algunas limitaciones
  • Lipoplex , un complejo de lípidos y ADN plásmido o lineal
  • Entrega de fármacos dirigida
  • ARNm-1273 , de Moderna , utiliza LNP
  • BNT162b2 , de BioNTech / Pfizer , utiliza LNP

Referencias [ editar ]

  1. ^ Saupe, Anne; Rades, Thomas (2006). "Nanopartículas de lípidos sólidos". Tecnologías Nanocarrier . pag. 41. doi : 10.1007 / 978-1-4020-5041-1_3 . ISBN 978-1-4020-5040-4.
  2. ^ Jenning, V; Thünemann, AF; Gohla, SH (2000). "Caracterización de un novedoso sistema portador de nanopartículas de lípidos sólidos basado en mezclas binarias de lípidos líquidos y sólidos". Revista Internacional de Farmacia . 199 (2): 167–77. doi : 10.1016 / S0378-5173 (00) 00378-1 . PMID 10802410 . 
  3. ^ a b c Cooney, Elizabeth (1 de diciembre de 2020). "Cómo la nanotecnología ayuda a que funcionen las vacunas de ARNm Covid-19" . Stat . Consultado el 3 de diciembre de 2020 .
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  5. ^ a b c d Mehnert y col. , 2001
  6. ^ Pequeño, 1986
  7. ^ Manzunath y col., 2005
  8. ^ a b c d e f g h i Cross, Ryan (6 de marzo de 2021). "Sin estas capas de lípidos, no habría vacunas de ARNm para COVID-19" . Noticias de Química e Ingeniería . Sociedad Química Estadounidense . Consultado el 6 de marzo de 2021 .
  9. ^ Productos farmacéuticos encapsulados en nanopartículas lipídicas con ultrasonidos, https://www.hielscher.com/pharmaceuticals-encapsulated-in-lipid-nanoparticles-with-ultrasonics.htm
  10. ^ Wolfgang Mehnert, Karsten Mäder, nanopartículas de lípidos sólidos: producción, caracterización y aplicaciones, revisiones de administración de fármacos avanzados, volumen 64, 2012, páginas 83-101, ISSN 0169-409X, https://doi.org/10.1016/j.addr .2012.09.021
  11. ^ Mashaghi, S .; Jadidi, T .; Koenderink, G .; Mashaghi, A. Nanotecnología de lípidos. En t. J. Mol. Sci. 2013, 14, 4242-4282. [1]
  12. ^ Estudios sobre nanopartículas lipídicas sólidas de repaglinida basadas en matriz lipídica binaria:evaluación in vitro e in vivo . Rawat MK, Jain A y Singh S, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011, volumen 100, número 6, páginas 2366-2378
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  16. ^ Arana, Lide; Salado, Clarisa; Vega, Sandra; Aizpurua-Olaizola, Oier; Arada, Igor de la; Suárez, Tatiana; Usobiaga, Aresatz; Arrondo, José Luis R .; Alonso, Alicia (1 de noviembre de 2015). "Nanopartículas lipídicas sólidas para la entrega de extracto de Calendula officinalis". Coloides y superficies B: Biointerfaces . 135 : 18-26. doi : 10.1016 / j.colsurfb.2015.07.020 . PMID 26231862 . 
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Lectura adicional [ editar ]

  • Nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) para la administración controlada de fármacos: una revisión del estado de la técnica. Muller y col. 2000
  • Preparación, evaluación in vitro y optimización estadística de nanopartículas lipídicas sólidas cargadas con carvedilol para absorción linfática por vía oral
  • Elucidación del mecanismo de absorción intestinal de nanopartículas lipídicas sólidas cargadas con carvedilol utilizando la línea celular Caco-2 como modelo in vitro

Enlaces externos [ editar ]

  • Nanopartícula de lípidos sólidos , ScienceDirect (2017)