La esfingosina-1-fosfato ( S1P ) es un esfingolípido de señalización , también conocido como lisosfingolípido. También se lo conoce como mediador lipídico bioactivo. Los esfingolípidos en general forman una clase de lípidos caracterizados por un aminoalcohol alifático particular, que es la esfingosina .
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (2 S , 3 R , 4 E ) -2-amino-3-hidroxioctadec-4-en-1-il dihidrógeno fosfato | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.164.436 |
KEGG | |
Malla | esfingosina + 1-fosfato |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 18 H 38 NO 5 P | |
Masa molar | 379.472 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Producción
S1P se forma a partir de ceramida, [1] que se compone de una esfingosina y un ácido graso. La ceramidasa, una enzima presente principalmente en la membrana plasmática, convertirá la ceramida en esfingosina. [1] la esfingosina es luego fosforilada por isoenzimas esfingosina quinasa (SK). [2] Hay dos isoenzimas identificadas, SK1 y SK2. [3] [4] [5] Estas dos enzimas tienen una distribución tisular diferente. SK1 se expresa en gran medida en bazo, pulmón y leucocitos. [3] Mientras que, SK2 se expresa en gran medida en el hígado y el riñón. [3] SK2 se encuentra principalmente en las mitocondrias, el núcleo y el retículo endoplásmico, mientras que SK1 se encuentra principalmente en el citoplasma y la membrana celular. [6] [7] [8]
Metabolismo y degradación
La S1P puede desfosforilarse a esfingosina por las esfingosina fosfatasas y puede degradarse irreversiblemente por una enzima, la esfingosina fosfato liasa.
Función
S1P es un mediador de lípidos transmitido por la sangre, en particular en asociación con lipoproteínas como la lipoproteína de alta densidad (HDL). [9] Es menos abundante en los fluidos tisulares. Esto se conoce como gradiente S1P, que parece tener un significado biológico en el tráfico de células inmunes.
Originalmente pensado como un segundo mensajero intracelular, se descubrió que era un ligando extracelular para el receptor S1PR1 acoplado a proteína G en 1998. Ahora se sabe que los receptores S1P son miembros de la familia de receptores de lisofosfolípidos . Hay cinco descritos hasta la fecha. La mayoría de los efectos biológicos de S1P están mediados por la señalización a través de los receptores de la superficie celular.
Aunque la S1P es importante en todo el cuerpo humano, es un importante regulador de los sistemas vascular e inmunológico. Además, puede ser relevante en la piel . En el sistema vascular, S1P regula la angiogénesis, la estabilidad vascular y la permeabilidad. En el sistema inmunológico, ahora se reconoce como un importante regulador del tráfico de células T y B. La interacción de S1P con su receptor S1PR1 es necesaria para la salida de las células inmunitarias de los órganos linfoides (como el timo y los ganglios linfáticos) hacia los vasos linfáticos. Se demostró que la inhibición de los receptores S1P es fundamental para la inmunomodulación. También se ha demostrado que S1P suprime directamente la respuesta inmune mediada por TLR de las células T. [10]
Un equipo de investigación, dirigido por un científico del Weill Cornell Medical College, ha descubierto que los glóbulos rojos realizan una segunda función vital: la angiogénesis . Dado su papel en la creación de nuevos vasos sanguíneos, los científicos reconocen que S1P es vital para la salud humana y un jugador en algunas enfermedades, como el cáncer . Y aunque se sabe que S1P se transmite por la sangre, nadie se dio cuenta hasta este estudio de que los glóbulos rojos suministran S1P para controlar el crecimiento de los vasos sanguíneos.
Significación clínica
Los niveles de S1P (en un rango de 5 a 40 μmol / L) están regulados al alza de 5 a 10 veces en la ascitis de pacientes con cáncer de ovario. S1P a esta concentración fisiológica estimula la migración y la invasión de las células epiteliales de cáncer de ovario, pero inhibe la migración de las células epiteliales de la superficie del ovario normal. [11] La mayoría (más del 90%) de los cánceres de ovario surgen del epitelio del ovario. Por lo tanto, la S1P extracelular podría tener un papel importante en la progresión del cáncer al promover la migración de las células epiteliales del cáncer de ovario.
La ozonización de la sangre humana se asocia con un aumento de las concentraciones de S1P en el plasma. [12]
Además, S1P modula la proliferación de células cutáneas. Esto se aplica en particular a los queratinocitos [13], mientras que los fibroblastos no se tratan de esta manera, aparte del crecimiento y la diferenciación celular. Si bien S1P suprime la proliferación epidérmica como lo hacen los glucocorticoides , se diferencia de ellos en la medida en que no se reduce la proliferación de fibroblastos dérmicos . De hecho, S1P incluso activa la producción de proteínas de matriz extracelular derivadas de fibroblastos .
Como una droga
Se ha demostrado que la administración de S1P protege a los ovocitos de los agentes quimioterapéuticos in vitro , [14] [15] [16] así como in vivo de las terapias quimioterapéuticas y de radiación. [14] [17] [18] [19] que de otro modo inducen la apoptosis de las células. S1P ha protegido xenoinjertos de tejido ovárico en modelos de ratón SCID de la atresia inducida por radiación . [19] En modelos animales, estos ovocitos protegidos se han utilizado para producir crías vivas y sanas. [17] [20] Las radioterapias y quimioterapias pueden causar apoptosis de los folículos ováricos , provocando insuficiencia ovárica prematura , [21] por lo que S1P es de gran interés en la preservación de la fertilidad. [22] Sin embargo, su mecanismo de inhibición de la vía apoptótica de la esfingomielina también puede interferir con la acción de la apoptosis de los fármacos de quimioterapia. [23]
Debido a la acción hiperproliferativa contra las células epidérmicas, S1P se ha considerado un ingrediente farmacéutico activo para las enfermedades hiperproliferativas de la piel, en particular, la psoriasis vulgar y el acné vulgar. [ cita requerida ]
Aunque S1P es activo a concentraciones muy bajas, la biodisponibilidad del compuesto en la piel humana es una preocupación. Por tanto, se ha considerado inevitable una formulación tópica basada en portadores de fármacos específicos. [ cita requerida ]
Como objetivo de las drogas
Lpath Inc ha producido y optimizado un anticuerpo monoclonal anti-S1P ( Sphingomab ). El esfingomab puede absorber S1P del líquido extracelular, lo que reduce la concentración efectiva de S1P. [ cita requerida ]
Sonepcizumab es un anticuerpo monoclonal anti-S1P experimentalque se ha sometido a un ensayo clínico de fase II para el carcinoma de células renales . [24] Se ha estudiado el sonepcizumab (LT1009) como ASONEP (para inyección intravenosa) para tumores sólidos. [25] Como iSONEP, una formulación para inyección intravítrea, se ha estudiado para la degeneración macular relacionada con la edad . [26]
Receptor (es) de S1P como objetivo farmacológico
Hay 5 tipos de receptores de esfingosina-1-fosfato .
Moduladores del receptor S1P
El fármaco fingolimod (FTY720), que agoniza el receptor S1P, [27] evita que los linfocitos autoinmunes se muevan de los órganos linfoides al sistema nervioso central. Se ha demostrado en ensayos clínicos de fase III que reduce las recaídas y mejora otros resultados en la esclerosis múltiple. [28] [29] Se ha demostrado que tanto S1P como FTY720 tienen propiedades antiinflamatorias en concentraciones bajas y previenen las interacciones monocito: endotelial en la aorta, posiblemente a través del receptor S1P1. [30] [31]
ONO-4641 (un fármaco de Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) es un agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) que mantiene los linfocitos en los ganglios linfáticos y, por lo tanto, inhibe la infiltración de linfocitos en las lesiones. Por tanto, se espera que el compuesto sea un fármaco para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, que se considera una enfermedad intratable. [ cita requerida ]
Ozanimod es un agonista de los receptores S1P1 y S1P5. [32] y se ha estudiado para diversas formas de esclerosis múltiple . [33]
Ver también
- Esfingosina
- Señalización de lípidos
- Familia de receptores de esfingosina-1-fosfato (de 5)
- S1PR1
- S1PR2
- FTY720
- Ácido lisofosfatídico
Notas
- ↑ a b Mendelson, Karen; Evans, Todd; Hla, Timothy (1 de enero de 2014). "Señalización de esfingosina 1-fosfato" . Development (Cambridge, Inglaterra) . 141 (1): 5–9. doi : 10.1242 / dev.094805 . ISSN 0950-1991 . PMC 3865745 . PMID 24346695 .
- ^ Spiegel, Sarah; Milstien, Sheldon (26 de enero de 2007). "Funciones de la multifacética familia de esfingosina quinasas y algunos parientes cercanos" . La revista de química biológica . 282 (4): 2125–2129. doi : 10.1074 / jbc.R600028200 . ISSN 0021-9258 . PMID 17135245 .
- ^ a b c Liu, H .; Sugiura, M .; Nava, VE; Edsall, LC; Kono, K .; Poulton, S .; Milstien, S .; Kohama, T .; Spiegel, S. (30 de junio de 2000). "Clonación molecular y caracterización funcional de una nueva isoforma de esfingosina quinasa tipo 2 de mamífero" . La revista de química biológica . 275 (26): 19513-19520. doi : 10.1074 / jbc.M002759200 . ISSN 0021-9258 . PMID 10751414 .
- ^ Maceyka, Michael; Sankala, Heidi; Hait, Nitai C .; Le Stunff, Hervé; Liu, Hong; Toman, Rachelle; Collier, Claiborne; Zhang, Min; Satinado, Leslie S .; Merrill, Alfred H .; Milstien, Sheldon (4 de noviembre de 2005). "SphK1 y SphK2, isoenzimas esfingosina quinasa con funciones opuestas en el metabolismo de esfingolípidos" . La revista de química biológica . 280 (44): 37118–37129. doi : 10.1074 / jbc.M502207200 . ISSN 0021-9258 . PMID 16118219 .
- ^ Liu, Hong; Chakravarty, Debyani; Maceyka, Michael; Milstien, Sheldon; Spiegel, Sarah (2002). "Esfingosina quinasas: una nueva familia de lípidos quinasas". Avances en investigación de ácidos nucleicos y biología molecular . 71 : 493–511. doi : 10.1016 / s0079-6603 (02) 71049-0 . ISBN 9780125400718. ISSN 0079-6603 . PMID 12102559 .
- ^ Strub, Graham M .; Paillard, Melanie; Liang, Jie; Gómez, Ludovic; Allegood, Jeremy C .; Hait, Nitai C .; Maceyka, Michael; Price, Megan M .; Chen, Qun; Simpson, David C .; Kordula, Tomasz (febrero de 2011). "La esfingosina-1-fosfato producida por la esfingosina quinasa 2 en las mitocondrias interactúa con prohibitina 2 para regular el ensamblaje y la respiración del complejo IV" . Revista FASEB . 25 (2): 600–612. doi : 10.1096 / fj.10-167502 . ISSN 1530-6860 . PMC 3023391 . PMID 20959514 .
- ^ Adams, David R .; Pyne, Susan; Pyne, Nigel J. (mayo de 2016). "Esfingosina quinasas: perspectivas emergentes estructura-función" (PDF) . Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 41 (5): 395–409. doi : 10.1016 / j.tibs.2016.02.007 . ISSN 0968-0004 . PMID 27021309 .
- ^ Fukuda, Yu; Kihara, Akio; Igarashi, Yasuyuki (12 de septiembre de 2003). "Distribución de la actividad de la esfingosina quinasa en tejidos de ratón: contribución de SPHK1". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 309 (1): 155–160. doi : 10.1016 / s0006-291x (03) 01551-1 . ISSN 0006-291X . PMID 12943676 .
- ^ Sattler K, Levkau B (mayo de 2009). "Esfingosina-1-fosfato como mediador de los efectos de las lipoproteínas de alta densidad en la protección cardiovascular" . Investigación cardiovascular . 82 (2): 201-11. doi : 10.1093 / cvr / cvp070 . PMID 19233866 .
- ^ Sharma, N; et al. (2013). "Esfingosina-1-fosfato suprime la secreción de CXCL8 inducida por TLR de las células T humanas" . J Leukoc Biol . 93 (4): 521–528. doi : 10.1189 / jlb.0712328 . PMID 23345392 .
- ^ Wang, D; et al. (2008). "S1P regula diferencialmente la migración del cáncer de ovario humano y las células epiteliales de la superficie del ovario humano" . Mol Cancer Ther . 7 (7): 1993-2002. doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0088 . PMC 2649755 . PMID 18645009 .
- ^ Boczkowska-Radziwon, B; Chabowska, AM; Blachnio-Zabielska, A; Lukaszuk, B; Lipska, A; Chabowski, A; Radziwon, P (abril de 2015). "La ozonización de la sangre humana aumenta la esfingosina-1-fosfato en el plasma". Revista de Fisiología y Farmacología . 66 (2): 267–72. PMID 25903957 .
- ^ Manggau M, Kim DS, Ruwisch L y col. (Noviembre de 2001). "1Alpha, 25-dihidroxivitamina D3 protege a los queratinocitos humanos de la apoptosis mediante la formación de esfingosina-1-fosfato" . The Journal of Investigative Dermatology . 117 (5): 1241–9. doi : 10.1046 / j.0022-202x.2001.01496.x . PMID 11710939 .
- ^ a b Morita Y, Perez GI, Paris F, et al. (Octubre de 2000). "La apoptosis de ovocitos se suprime mediante la alteración del gen de la esfingomielinasa ácida o mediante la terapia con esfingosina-1-fosfato". Medicina de la naturaleza . 6 (10): 1109–14. doi : 10.1038 / 80442 . PMID 11017141 .
- ^ Jurisicova A, Lee HJ, D'Estaing SG, Tilly J, Perez GI (septiembre de 2006). "Requisitos moleculares para la muerte mediada por doxorrubicina en ovocitos murinos" . Muerte y diferenciación celular . 13 (9): 1466–74. doi : 10.1038 / sj.cdd.4401819 . PMID 16439991 .
- ^ Pérez, Gloria I .; Knudson, C. Michael; Leykin, Lucy; Korsmeyer, Stanley J .; Tilly, Jonathan L. (1 de noviembre de 1997). "Las vías de señalización asociadas a la apoptosis son necesarias para la destrucción de células germinales femeninas mediada por quimioterapia". Medicina de la naturaleza . 3 (11): 1228-1232. doi : 10.1038 / nm1197-1228 . PMID 9359697 .
- ^ a b Paris F, Perez GI, Fuks Z, et al. (Septiembre de 2002). "La esfingosina 1-fosfato preserva la fertilidad en ratones hembra irradiados sin propagar daño genómico en la descendencia". Medicina de la naturaleza . 8 (9): 901–2. doi : 10.1038 / nm0902-901 . PMID 12205432 .
- ^ Kaya H, Desdicioglu R, Sezik M y col. (Marzo de 2008). "¿Esfingosina-1-fosfato tiene un efecto protector sobre el daño ovárico inducido por ciclofosfamida y radiación en el modelo de rata?". Fertilidad y esterilidad . 89 (3): 732–5. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2007.03.065 . PMID 17517398 .
- ^ a b Zelinski MB, Murphy MK, Lawson MS, et al. (Marzo de 2011). "La entrega in vivo de FTY720 previene la insuficiencia ovárica inducida por radiación y la infertilidad en primates no humanos hembras adultas" . Fertilidad y esterilidad . 95 (4): 1440–5.e1–7. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2011.01.012 . PMC 3063448 . PMID 21316047 .
- ^ Hancke K, Strauch O, Kissel C, Göbel H, Schäfer W, Denschlag D (enero de 2007). "La esfingosina 1-fosfato protege a los ovarios del daño inducido por la quimioterapia in vivo". Fertilidad y esterilidad . 87 (1): 172–7. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2006.06.020 . PMID 17081530 .
- ^ Byrne J, Fears TR, Gail MH y col. (Marzo de 1992). "Menopausia precoz en supervivientes a largo plazo de cáncer durante la adolescencia". Revista estadounidense de obstetricia y ginecología . 166 (3): 788–93. doi : 10.1016 / 0002-9378 (92) 91335-8 . PMID 1550144 .
- ^ Blumenfeld, Zeev (1 de septiembre de 2012). "Preservación de la función ovárica y la fertilidad a pesar de la quimioterapia gonadotóxica". Revisión de expertos en endocrinología y metabolismo . 7 (5): 567–576. doi : 10.1586 / eem.12.40 . PMID 30780892 .
- ^ Roness, H .; Kalich-Philosoph, L .; Meirow, D. (2014). "Prevención del daño ovárico inducido por quimioterapia: posibles roles de agentes atenuantes hormonales y no hormonales" . Actualización sobre reproducción humana . 20 (5): 759–774. doi : 10.1093 / humupd / dmu019 . ISSN 1355-4786 . PMID 24833728 .
- ^ [1]
- ^ Estudio de seguridad de ASONEP (Sonepcizumab / LT1009) para tratar tumores sólidos avanzados (ASONEP)
- ^ Estudio de seguridad de iSONEP (Sonepcizumab / LT1009) para tratar la degeneración macular relacionada con la edad neovascular
- ^ Baumrucker, T; et al. (2007). "FTY720, un mimético de esfingolípidos inmunomoduladores: traducción de un mecanismo novedoso en beneficio clínico en la esclerosis múltiple". Opinión de Expertos Investigar Drogas . 16 (3): 283-289. doi : 10.1517 / 13543784.16.3.283 . PMID 17302523 .
- ^ Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al. (Febrero de 2010). "Un ensayo controlado con placebo de fingolimod oral en la esclerosis múltiple recidivante". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 362 (5): 387–401. doi : 10.1056 / NEJMoa0909494 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0012-1FF5-A . PMID 20089952 .
- ^ Cohen JA, Barkhof F, Comi G y col. (Febrero de 2010). "Fingolimod oral o interferón intramuscular para la esclerosis múltiple recidivante". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 362 (5): 402-15. doi : 10.1056 / NEJMoa0907839 . hdl : 2078,1 / 124998 . PMID 20089954 .
- ^ Bolick DT, Srinivasan S, Kim KW y col. (Mayo de 2005). "Esfingosina-1-fosfato previene la adhesión de monocitos mediada por factor de necrosis tumoral-α al endotelio aórtico en ratones" . Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 25 (5): 976–81. doi : 10.1161 / 01.ATV.0000162171.30089.f6 . PMID 15761190 .
- ^ Whetzel AM, Bolick DT, Srinivasan S, et al. (Septiembre de 2006). "El fosfato de esfingosina-1 previene las interacciones monocitos / endoteliales en ratones NOD diabéticos tipo 1 a través de la activación del receptor S1P1" . Investigación de circulación . 99 (7): 731–9. doi : 10.1161 / 01.RES.0000244088.33375.52 . PMID 16960101 .
- ^ Scott, FL; Clemons, B; Brooks, J; Brahmachary, E; Powell, R; Dedman, H; Desale, HG; Timony, GA; Martinborough, E (1 de junio de 2016). "Ozanimod (RPC1063) es un potente agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato (S1P1) y del receptor-5 (S1P5) con actividad autoinmune modificadora de enfermedades" . Revista británica de farmacología . 173 (11): 1778-1792. doi : 10.1111 / bph.13476 . ISSN 1476-5381 . PMC 4867749 . PMID 26990079 .
- ^ Nuevas fronteras en moduladores S1P. Marzo de 2017
Referencias
- Lee MJ, Van Brocklyn JR, Thangada S, et al. (Marzo de 1998). "Esfingosina-1-fosfato como ligando para el receptor EDG-1 acoplado a proteína G". Ciencia . 279 (5356): 1552–5. Código Bibliográfico : 1998Sci ... 279.1552L . doi : 10.1126 / science.279.5356.1552 . PMID 9488656 .
- Bollag WB (abril de 2003). "Efectos paradójicos de esfingosina-1-fosfato" . The Journal of Investigative Dermatology . 120 (4): xiii – xiv. doi : 10.1046 / j.1523-1747.2003.12116.x . PMID 12648243 .
- Vogler R, Sauer B, Kim DS, Schäfer-Korting M, Kleuser B (abril de 2003). "Esfingosina-1-fosfato y sus efectos potencialmente paradójicos sobre los parámetros críticos de la cicatrización de heridas cutáneas" . The Journal of Investigative Dermatology . 120 (4): 693–700. doi : 10.1046 / j.1523-1747.2003.12096.x . PMID 12648236 .
- El fármaco ONO-4641 para la EM ralentiza las legiones cerebrales en un 92%
Otras lecturas
- Xie, B .; Shen, J .; Dong, A .; Rashid, A .; Stoller, G .; Campochiaro, PA (2009). "El bloqueo de esfingosina-1-fosfato reduce la afluencia de macrófagos y la neovascularización retiniana y coroidea" . Revista de fisiología celular . 218 (1): 192-198. doi : 10.1002 / jcp.21588 . PMC 2905312 . PMID 18781584 .