El receptor 1 de esfingosina-1-fosfato (receptor 1 de S1P o S1P1), también conocido como gen de diferenciación endotelial 1 (EDG1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen S1PR1 . S1PR1 es un receptor acoplado a proteína G que se une a la molécula de señalización bioactiva esfingosina 1-fosfato (S1P). S1PR1 pertenece a una subfamilia de receptores de esfingosina-1-fosfato que comprende cinco miembros (S1PR1-5). [5] S1PR1 se identificó originalmente como una transcripción abundante en las células endoteliales [6] y tiene un papel importante en la regulación de la estructura citoesquelética de las células endoteliales, la migración, la formación de redes capilares y la maduración vascular.[7] [8] Además, la señalización S1PR1 es importante en la regulación de la maduración, migración y tráficode linfocitos . [9] [10]
• componente integral de la membrana • endosoma • membrana • intrínseca componente de plasma membrana • plasma membrana • membrana balsa • lado externo de la membrana plasmática • nucleoplasma • intracelular membrana acotada orgánulo
Proceso biológico
• Reorganización del citoesqueleto de actina • Migración de células T • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • Morfogénesis de la trabécula cardíaca • Regulación positiva de la concentración de iones calcio citosólico involucrada en la vía de señalización acoplada a proteína G activadora de fosfolipasa C • Receptor acoplado a proteína G inhibidora de adenilato ciclasa vía de señalización • vía de señalización del receptor de esfingosina-1-fosfato • regulación positiva de la migración celular • regulación de la mineralización ósea • transmisión del impulso nervioso • quimiotaxis • regulación positiva de la quimiotaxis positiva • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 regulación positiva de la actividad GTPasa • desarrollo cerebral • regulación de la adhesión celular • adhesión celular • angiogénesis • diferenciación neuronal • regulación positiva de la proliferación de la población celular • diferenciación de células endoteliales • regulación negativa del ensamblaje de fibras de estrés • regulación de la resorción ósea • migración celular • transducción de señales • ensamblaje de lamellipodium bly • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • crecimiento del tejido del músculo cardíaco implicado en la morfogénesis del corazón • regulación positiva de la proliferación de las células del músculo liso • maduración de los vasos sanguíneos • quimiotaxis de leucocitos • vía de señalización mediada por citocinas
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
1901
13609
Ensembl
ENSG00000170989
ENSMUSG00000045092
UniProt
P21453
O08530
RefSeq (ARNm)
NM_001400 NM_001320730
NM_007901
RefSeq (proteína)
NP_001307659 NP_001391
NP_031927
Ubicación (UCSC)
Crónicas 1: 101,24 - 101,24 Mb
Cr 3: 115,71 - 115,72 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
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Wikidata
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Estructura
S1PR1, al igual que los otros miembros de la familia GPCR, está compuesto por siete hélices transmembrana dispuestas en un paquete conservado estructuralmente. [5] Además de los otros GPCR, en la región extracelular S1PR1 se compone de tres bucles: ECL1 entre las hélices II y III, ECL2 entre las hélices IV y V y ECL3 entre las hélices VI y VII. En comparación con los otros miembros de la familia, S1PR1 tiene algunas características específicas. El N-terminal de la proteína se pliega como una tapa helicoidal por encima de la parte superior del receptor y, por lo tanto, limita el acceso de los ligandos al bolsillo de unión anfipático . Esta marcada anfipaticidad está de hecho de acuerdo con la naturaleza zwiteriónica de S1P. Además, las hélices ECL1 y ECL2 se compactan firmemente contra la hélice N-terminal, ocluyendo aún más el acceso del ligando desde el espacio extracelular. Es probable que los análogos de S1P o S1P lleguen al bolsillo de unión desde el interior de la membrana celular y no desde el espacio extracelular, puede ser a través de una abertura entre las hélices I y VII. En comparación con los otros GPCR, esta región es más abierta debido a una posición diferente de las hélices I y II hacia la hélice III. [5] Esta oclusión del espacio de acceso del ligando desde el espacio extracelular también podría explicar la lenta saturación de la unión del receptor en presencia de un exceso de ligando. [11]
Función
Al igual que los otros miembros de la familia GPCR, S1PR1 detecta su ligando desde el exterior de la célula y activa vías de señales intracelulares que finalmente conducen a respuestas celulares. La señal se transduce a través de la asociación del receptor con diferentes proteínas G, lo que recluta una serie de sistemas para la amplificación aguas abajo de la señal. [12]
Sistema inmune
La activación de S1PR1 está muy involucrada en la regulación y el desarrollo de las células inmunes . El receptor 1 de esfingosina-1-fosfato también participa en la inmunomodulación y directamente en la supresión de las respuestas inmunitarias innatas de las células T. [13] Dependiendo de la proteína G acoplada con la S1PR1, se logran diversos efectos celulares: G αi y G αo modulan la supervivencia, la proliferación y la motilidad celular ; G α12 y G α13 modulan la remodelación citoesquelética y los cambios en la forma celular y G αq modula varias funciones efectoras celulares. [12] Todas las funciones intracelulares se producen a través de la interacción con Gαi y Gαo: estas dos proteínas reclutan otras proteínas para la amplificación posterior de la señal. [12] Las funciones principales del sistema S1P-S1PR1 son las siguientes:
La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la vía de señalización de la proteína quinasa B dependiente de lípidos (PKB) aumentan la supervivencia de los linfocitos y otras células inmunitarias al inhibir la apoptosis .
La fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) y la GTPasa RAC son responsables de la migración de los linfocitos y sus interacciones con otras células o con las superficies del tejido conectivo. [12] Los timocitos deficientes en S1PR1 no emigran del timo, lo que da como resultado un mayor número de timocitos maduros en el timo y en la hiperplasia medular, y se pueden detectar pocas células T deficientes en S1PR1 en la sangre, los ganglios linfáticos , el bazo o no. -Rganos linfoides en estos modelos de ratón. [9] [10] La proliferación de células inmunes se debe a señales mediadas por S1P a través de la GTPasa RAS y la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). IV) Los aumentos de los niveles de calcio intracelular inducidos por la fosfolipasa C (PLC) permiten la secreción de citocinas y otros mediadores inmunitarios. [12]
Vasculogénesis
S1PR1 es uno de los principales receptores responsables del crecimiento y desarrollo vascular , al menos durante la embriogénesis . [14] En las células endoteliales vasculares, la unión de S1P a S1PR1 induce migración, proliferación, supervivencia celular y morfogénesis en estructuras de tipo capilar. [15] Además, la unión de S1P a S1PR1 está implicada en la formación de uniones adherentes célula-célula , por lo que inhibe la permeabilidad paracelular de solutos y macromoléculas . [16] [17] También se demostró in vivo que S1P se sinergiza con factores angiogénicos como FGF-2 y VEGF para inducir angiogénesis y maduración vascular a través de S1PR1. [17] [18] mostraron que los ratones S1PR1- KO murieron durante el desarrollo debido a un defecto en la estabilización vascular, lo que sugiere que este receptor es esencial para el desarrollo vascular. En conclusión, varias evidencias confirman que S1P a través de S1PR1 es un potente regulador del crecimiento y desarrollo vascular, al menos durante la embriogénesis. [14]
Significación clínica
Cáncer
S1PR1 participa en la motilidad de las células cancerosas tras la estimulación por S1P. La vía de la señal involucra a RAC-CDC42 y se correlaciona con la activación de ERK1 y ERK2 . La vía RAC-CDC42 conduce a la migración celular, mientras que la vía ERK conduce a la proliferación y neovascularización [19] [20] demostró que S1PR1 está fuertemente inducida en las células endoteliales durante la angiogénesis tumoral y un ARNip contra S1PR1 fue capaz de inhibir la angiogénesis y el crecimiento tumoral . S1PR1 también está involucrado en otros tipos de cáncer: las células de fibrosarcoma migran tras la activación de S1PR1 por S1P a través de la vía dependiente de RAC1-CDC42) [21] [22] y la invasión de células de cáncer de ovario involucra S1PR1 o S1PR3 y movilización de calcio. [23]
Esclerosis múltiple
S1PR1 está involucrado en la esclerosis múltiple . El fingolimod , un fármaco que internaliza el receptor, está aprobado como agente modificador de la enfermedad en la EM. Hay otros moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato . Van Doorn y col. (2010) [24] observaron un fuerte aumento en la expresión de S1PR1 (y S1PR3) en astrocitos hipertróficos tanto en las lesiones activas como inactivas de pacientes con EM en comparación con los pacientes no afectados.
Interacciones
Se ha demostrado que S1PR1 interactúa con el receptor 5-HT1A , [25] GNAI1 , [26] y GNAI3 . [26]
Ver también
Receptor de lisofosfolípidos
Referencias
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enlaces externos
"Receptores de lisofosfolípidos: S 1 P 1 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
Receptores de lisofosfolípidos + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .