El pico y la onda es un patrón del electroencefalograma (EEG) que se observa típicamente durante las convulsiones epilépticas . Una descarga de picos y ondas es un patrón EEG generalizado, simétrico y regular que se observa especialmente durante la epilepsia de ausencia , también conocida como epilepsia de "pequeño mal". [1] Los mecanismos básicos subyacentes a estos patrones son complejos e involucran parte de la corteza cerebral , la red talamocortical y los mecanismos neuronales intrínsecos. [2] El primer patrón de picos y ondas fue registrado a principios del siglo XX por Hans Berger.. Muchos aspectos del patrón aún se están investigando y descubriendo, y aún muchos aspectos son inciertos. El patrón de picos y ondas se investiga con mayor frecuencia en casos de epilepsia de ausencia, pero es común en varias epilepsias como el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) y el síndrome de Ohtahara . Fármacos antiepilépticos(FAE) se recetan comúnmente para tratar las convulsiones epilépticas y se están descubriendo nuevos con menos efectos adversos. Hoy en día, la mayor parte de la investigación se centra en el origen de la descarga bilateral generalizada de picos y ondas. Una propuesta sugiere que un bucle talamocortical (TC) está involucrado en las oscilaciones de picos y ondas de iniciación. Aunque existen varias teorías, el uso de modelos animales ha proporcionado nuevos conocimientos sobre la descarga de picos y ondas en los seres humanos. [3]
Historia
La historia de la epilepsia generalizada con crisis de ausencia se remonta al siglo XVIII, sin embargo, el inventor del electroencefalograma (EEG), Hans Berger , registró el primer electroencefalograma de una crisis de ausencia en la década de 1920, que abrió el camino a la noción general de picos. electrofisiología de ondas y. Su primer registro de un electroencefalograma humano se realizó en 1924 utilizando un galvanómetro, pero sus resultados fueron muy crudos y mostraron pequeñas oscilaciones indefinidas. Continuó perfeccionando su técnica y aumentando la sensibilidad al galvanómetro, en el que acumuló muchos EEG de personas con y sin disfunción o trastorno cerebral. Entre los evaluados se encontraban pacientes con epilepsia, demencia y tumores cerebrales. [4] Hans Berger publicó sus hallazgos en 1933, sin embargo, sus resultados no dieron una caracterización definitiva del patrón EEG general observado durante un ataque epiléptico. En 1935, FA Gibbs, H. Davis y WG Lennox proporcionaron una descripción clara de los patrones de picos y ondas del EEG durante una convulsión epiléptica de pequeño mal. [5] Un registro intracelular realizado por DA Pollen en 1964 reveló que el aspecto "pico" del fenómeno estaba asociado con la activación neuronal y el aspecto "onda" estaba asociado con la hiperpolarización. [6]
Fisiopatología
El patrón de picos y ondas que se observa durante una crisis de ausencia es el resultado de un disparo sincrónico bilateral de neuronas que van desde el neocórtex (parte de la corteza cerebral ) hasta el tálamo , a lo largo de la red tálamocortical. [2] El "pico" del EEG del complejo de pico y onda corresponde a la despolarización del potencial de membrana neuronal, también llamado cambio despolarizante paroxístico (PDS). La comprensión inicial detrás del mecanismo del PDS fue que fue causado por un EPSP ( potencial postsináptico excitador ) muy grande en ausencia de inhibición sináptica, que transmitía los potenciales de acción en las neuronas al desencadenar la activación de canales dependientes de voltaje. Los canales de sodio activados por voltaje provocan una corriente de sodio transitoria en la célula, lo que genera el potencial de acción . Los canales de calcio dependientes de voltaje también tienen algún efecto sobre la despolarización de la célula, pero el efecto es mínimo en comparación con los canales de sodio. Sin embargo, la concentración creciente de calcio intracelular conduce a una mayor activación de los canales de potasio activados por calcio . Estos canales de potasio activados por calcio, junto con los canales de potasio dependientes de voltaje , contribuyen a la repolarización e hiperpolarización de la membrana. En una crisis epiléptica, hay períodos de despolarización sostenida, que provocan un tren de potenciales de acción seguido de una fase de repolarización e hiperpolarización. El tren de potenciales de acción constituye la fase de “pico” y la repolarización e hiperpolarización constituyen la fase de “onda”. [7]
Aunque existe evidencia de la generación de un EPSP grande, muchos estudios han demostrado que la inhibición sináptica permanece funcional durante la generación de estos tipos de cambios despolarizantes paroxísticos. [8] [9] Además, se ha demostrado que una disminución en la actividad inhibitoria no afecta el encendido neocortical. [10] Por lo tanto, la teoría de que la actividad de picos y ondas es causada por un EPSP gigante debido a la disminución o ausencia de IPSP ( potenciales postsinápticos inhibidores ) no se acepta como un mecanismo general para la actividad epiléptica. Muchos estudios han demostrado que la señalización postsináptica inhibitoria aumenta realmente durante estos ataques epilépticos. [9] La activación de postsinápticos GABA A receptores conduce a un aumento en la concentración de cloruro intracelular, que en situaciones no epilépticos conduciría a un IPSP. Sin embargo, en los cambios despolarizantes relacionados con las convulsiones, hay una activación sustancial de los receptores postsinápticos GABA A , lo que conduce a una concentración aún mayor de concentración de cloruro intracelular. Este cambio en el gradiente de concentración de iones hace que la corriente inhibidora de GABA A supere el potencial de inversión , lo que conduce a una salida de iones de cloruro. Esto conduce a una amplitud disminuida o incluso a una polaridad inversa de los IPSP. [7]
Los receptores metabotrópicos de glutamato ( mGluR ) en la red talamocortical también han demostrado tener algún papel en la generación de descargas de picos y ondas (SWD) asociadas con la epilepsia de ausencia. Los diferentes subtipos de receptores mGlu tienen un papel modulador en la transmisión sináptica excitadora o inhibitoria. Existen hipótesis contradictorias sobre la función de los muchos receptores mGlu con respecto a las convulsiones epilépticas, sin embargo, el papel del receptor mGlu4 es indiscutible en la generación de SWD, que se muestra en modelos animales. [11] En un estudio, ratones knockout que carecían de receptores mGlu4 mostraron una interrupción de la liberación de glutamato y GABA en la red talamocortical y fueron resistentes a las crisis de ausencia inducidas por dosis bajas de pentilentetrazol . [12] Otro estudio mostró que la inyección bilateral de un antagonista del receptor mGlu4 en el nRT ( núcleo reticular del tálamo ) de ratones normales protegía contra las convulsiones inducidas por pentilentetrazol. [12] Además, las ratas WAG / Rij muestran una mayor expresión de los receptores mGlu4 en la nRT en comparación con un grupo de control de ratas normales. [13] Estos estudios muestran que un aumento en la expresión y / o actividad de los receptores mGlu4 se asocia con descargas de picos y ondas que se observan en las crisis de ausencia. Este vínculo entre los receptores mGlur4 y los SWD ha llevado a la búsqueda de un antagonista selectivo del receptor mGlu4 (que bloqueará estos receptores) como un nuevo fármaco potencial para el tratamiento de la epilepsia de ausencia. [11]
Factores de iniciación
El uso de modelos animales, como gatos, para estudiar descargas de picos y ondas, ha proporcionado datos útiles para estudiar la epilepsia en humanos. Un método para inducir una convulsión en un gato es inyectar penicilina en la región cortical del cerebro. Las descargas de picos y ondas que se observan en la epilepsia por penicilina generalizada felina (FGPE) son muy similares a las descargas de picos y ondas de una convulsión de ausencia humana. [14] El uso de ratas también ha sido un método común para estudiar el fenómeno de picos y ondas. Las ratas con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo (GAERS) y las ratas endogámicas Wistar Albino Glaxo de Rijswijk (WAG / Rij) son las dos principales cepas de ratas que se han utilizado en los estudios. Las ratas de estas dos cepas muestran crisis de ausencia que ocurren espontáneamente que consisten en una actividad típica de picos y ondas observada en un EEG. [1] Los modelos genéticos de ratas han proporcionado datos que muestran que la expresión de las crisis de ausencia involucra tanto las redes talámicas como corticales. En ambos modelos, los datos electrofisiológicos mostraron que los picos y ondas se inician en la corteza somatosensorial y luego se propagan rápidamente a la corteza motora y los núcleos talámicos. [15] [16] Usando registros intracelulares in vivo, se encontró en el GAERS que los picos y ondas se inician en la capa 5/6 de neuronas de la corteza somatosensorial. Estas neuronas muestran una hiperactividad distintiva asociada con una despolarización de la membrana. Se sugiere que dirijan la activación de células corticales distantes durante la descarga epiléptica. [dieciséis]
Otro posible patrón de inicio probado en ratas sugirió que el bucle tálamocortical (TC) está involucrado en el inicio de oscilaciones de picos y ondas en ciertas condiciones. En este estudio, las neuronas talámicas de relevo y reticulares de ratas epilépticas y no epilépticas se registraron extracelularmente y se marcaron yuxtacelularmente. [3] Se observó que las oscilaciones medias (5-9 Hz) en ambos tipos de ratas ocurren al azar en un patrón no sincronizado en las neuronas de relevo y reticulares. Sin embargo, se observaron descargas espontáneas de picos y ondas en ratas epilépticas cuando las oscilaciones medias se sincronizaron, lo que sugiere una dependencia de las dos. Sin embargo, dado que las oscilaciones de rango medio solo se convirtieron en descargas de picos y ondas de manera espontánea, los factores genéticos también parecen contribuir al inicio de oscilaciones sincronizadas. Estos factores genéticos pueden contribuir a las oscilaciones de picos y ondas al disminuir el umbral del potencial de acción en las células reticulares, haciéndolas más excitables y potencialmente más fáciles de iniciar el disparo sincronizado. [3] Otro estudio ha demostrado que estas oscilaciones medias han dado lugar a descargas de picos y ondas. [17] La actividad de las regiones corticales primarias y secundarias, así como la corteza insular adyacente , se registraron mediante un EEG y se aplicaron con estimulación eléctrica. Los hallazgos aquí mostraron que el inicio de la descarga de pico y onda fue seguido por oscilaciones de 5-9 Hz en estas regiones corticales también. [17]
Factores genéticos / de desarrollo
El Complejo de Proteína Elongador 4 ( ELP4 ) ha sido identificado como un componente clave en la transcripción de genes conocidos por regular el citoesqueleto de actina , la motilidad celular y la migración de neuronas. La investigación sobre ELP4 ha relacionado el gen con un fenotipo de pico agudo centrotemporal . Se ha formulado la hipótesis de que una mutación en la región no codificante del gen ELP4 puede interferir con la interacción génica mediada por elongo, específicamente durante las etapas de desarrollo de la región cortical. [18] Esta mutación puede ser responsable de una predisposición a las descargas de picos y ondas, así como a otros trastornos del desarrollo neurológico.
Otro estudio reveló que la glucosa también puede ser relevante para la aparición de picos y ondas en ratones que contenían un knock-in de la mutación humana GABA (A) γ2 (R43Q), que se sabe que es un factor genético involucrado en la causa de ausencia de epilepsia. [19] A estos ratones propensos a las crisis de ausencia se les inyectó insulina para reducir los niveles de glucosa en sangre en un 40%. Esta reducción de la glucosa en sangre condujo a duplicar la aparición de actividad de picos y ondas. Similar al efecto de la insulina, el ayuno nocturno, donde los niveles de glucosa en sangre se redujeron en un 35%, también mostró este doble en ocurrencia. Este modelo concluye que los niveles bajos de glucosa podrían ser un desencadenante potencial de crisis de ausencia y podrían ser un factor de riesgo ambiental para los seres humanos. [19]
Picos y ondas en la epilepsia
Ausencia de epilepsia
Los estallidos de descargas generalizadas de picos y ondas que duran dos segundos o más se consideran convulsiones de ausencia . [20] Las crisis de ausencia son crisis epilépticas generalizadas que se pueden dividir en dos tipos, típicas y atípicas. Las crisis de ausencia típicas y atípicas muestran dos tipos diferentes de patrones de picos y ondas. Las crisis de ausencia típicas se describen mediante patrones generalizados de picos y ondas en un EEG con una descarga de 2,5 Hz o más. Pueden caracterizarse por un aumento en la sincronización de las descargas en los circuitos talamocorticales. También pueden caracterizarse por el inicio y la terminación agudos de la convulsión. Las convulsiones de ausencia atípicas tienen una mayor frecuencia en los niños con epilepsia grave que padecen múltiples tipos de convulsiones. El patrón de picos y ondas que se ve aquí es más irregular que el patrón generalizado y también parece ser más lento. Este patrón irregular se debe a descargas no sincrónicas de los circuitos talamocorticales. El inicio y la terminación de estas crisis de ausencia atípicas parecen ser menos agudos que las crisis de ausencia típicas. [21]
Síndrome de Lennox-Gastaut
Las encefalopatías epilépticas son un grupo de afecciones que provocan el deterioro de las funciones sensoriales, cognitivas y motoras debido a la actividad epiléptica constante. El síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) es una encefalopatía epiléptica infantil caracterizada por convulsiones generalizadas y actividad lenta de picos-ondas mientras está despierto. LGS es una combinación de ausencias atónicas, convulsiones tónicas, deterioro cognitivo y actividad lenta de picos-ondas en el EEG. Este síndrome suele ser el resultado de un daño cerebral focal, multifocal o difuso y se puede dividir en tipos sintomáticos y criptogénicos. El deterioro cognitivo con actividad de onda puntiaguda de alta frecuencia afecta a la mayoría de los pacientes de 2 a 9 años con convulsiones generalizadas. La edad de aparición del LGS se sitúa entre 1 y 10 años, entre 2 y 6 años para los casos sintomáticos y entre 5 y 8 años para los criptogénicos. Los episodios pueden desencadenarse por modificaciones del tratamiento, que generalmente involucran benzodiazepinas, o cambios en las condiciones de vida. [22]
Síndrome de ohtahara
El síndrome de Ohtahara (OS), también conocido como encefalopatía epiléptica infantil temprana (EIEE) con supresión-explosión (SB), es la encefalopatía epiléptica más grave y de desarrollo más temprano en los niños. Este síndrome se caracteriza en un EEG por ráfagas de alto voltaje y ondas lentas mezcladas con picos multifocales que alternan con fases de supresión casi planas. El SB comenzará a disminuir gradualmente a los 3 meses y desaparecerá a los 6 meses. El SO pasará al síndrome de West o LGS con la edad. Los espasmos tónicos son las principales convulsiones que se observan en la SG. A diferencia de LGS, el patrón de picos y ondas es constante durante los estados de vigilia y sueño. [23] Los síntomas de la SG incluyen: [24]
- Defectos genéticos
- Enfermedad mitocondrial
- Defectos mitocondriales de la cadena respiratoria
- Errores innatos del metabolismo
- Encefalopatía por glicina
- Malformaciones corticales
- Asimetría cerebral
- Anomalías de la fosa posterior
- Agenesia de cuerpos mamilares
- Convulsiones generalizadas menores frecuentes
- Anomalía EEG epiléptica grave y continua
- Pronóstico psicomotor severo
Patrón de picos y ondas durante el sueño
En el síndrome de picos y ondas continuas (CSWS), una forma poco común de epilepsia relacionada con la edad, los niños de entre tres y siete años presentan descargas continuas de picos y ondas durante el sueño lento. Este trastorno se encuentra en 0,2 a 0,5% de todos los casos de epilepsia infantil. Las descargas de este trastorno rara vez resultan en crisis de ausencia, pero se han encontrado deterioro motor y regresión neurofisiológica en CSWS. La actividad de picos y ondas ocupa aproximadamente el 85% del sueño con movimientos oculares no rápidos . [25] Este patrón continuo durante el sueño, al igual que otros aspectos de la actividad de picos y ondas, tampoco se comprenden completamente. Sin embargo, lo que se plantea como hipótesis es que la red neuronal corticotalámica que participa en los patrones de sueño oscilantes puede comenzar a funcionar como una fuente de descarga patológica. [18]
Relevancia clínica
La recurrencia después de una convulsión solitaria no provocada en niños es aproximadamente del 50%, por lo que el uso de fármacos antiepilépticos (FAE) es muy frecuente. Los DEA tienen como objetivo ralentizar el disparo excesivo, asociado con descargas de picos y ondas, al comienzo de las convulsiones. Pueden provocar reacciones adversas graves a los medicamentos, por lo que los médicos deben conocer la seguridad y la admisibilidad de cada medicamento. Estos efectos adversos son una fuente importante de discapacidad, morbilidad y mortalidad. Algunos de los efectos adversos, como los acontecimientos cutáneos, hematológicos y hepáticos graves , suelen requerir la retirada en los niños y suponen una gran carga para los costes sanitarios. [26]
El bromuro se introdujo como el primer fármaco antiepiléptico hace 150 años. Debido a los efectos adversos mencionados anteriormente, el bromuro no se utiliza actualmente como FAE. La interrupción temprana del tratamiento se estaba produciendo con demasiada frecuencia y, finalmente, resultó en efectos negativos en varios pacientes. Las opciones de tratamiento actuales incluyen fenitoína , ácido valproico , etosuximida y los nuevos fármacos antiepilépticos. Durante los últimos 20 años, se han presentado al público 15 nuevos fármacos antiepilépticos con resultados positivos. Estos nuevos FAE tienen como objetivo mejorar el equilibrio de costo-beneficio en la terapia de FAE, mejorar los perfiles de tolerabilidad y reducir el potencial de interacción farmacológica. [27] A pesar de estos importantes avances, siempre hay margen de mejora, especialmente en lo que respecta al tratamiento personalizado de las personas que han sufrido efectos adversos de los FAE más antiguos. [26] [28]
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