Las proteínas de unión a elementos reguladores de esterol ( SREBP ) son factores de transcripción que se unen a la secuencia de ADN del elemento regulador de esterol TCACNCCAC. Las SREBP de mamíferos están codificadas por los genes SREBF1 y SREBF2 . Los SREBP pertenecen a la clase de factores de transcripción de cremallera de leucina básica-hélice-bucle-hélice . [2] Los SREBP no activados se adhieren a la envoltura nuclear y al retículo endoplásmico. membranas. En células con niveles bajos de esteroles, las SREBP se escinden en un dominio N-terminal soluble en agua que se transloca al núcleo. Estas SREBP activadas se unen luego a secuencias de ADN de elementos reguladores de esteroles específicos, regulando así la síntesis de enzimas implicadas en la biosíntesis de esteroles. [3] [4] Los esteroles a su vez inhiben la escisión de SREBP y, por lo tanto, la síntesis de esteroles adicionales se reduce a través de un circuito de retroalimentación negativa.
Factor de transcripción de unión a elementos reguladores de esterol 1 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | SREBF1 | |||||
Gen NCBI | 6720 | |||||
HGNC | 11289 | |||||
OMIM | 184756 | |||||
PDB | 1 a.m.9 | |||||
RefSeq | NM_004176 | |||||
UniProt | P36956 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 17 p11.2 | |||||
|
factor de transcripción 2 de unión al elemento regulador de esterol | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | SREBF2 | |||||
Gen NCBI | 6721 | |||||
HGNC | 11290 | |||||
OMIM | 600481 | |||||
RefSeq | NM_004599 | |||||
UniProt | Q12772 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 22 q13 | |||||
|
Isoformas
Los genomas de mamíferos tienen dos genes SREBP separados ( SREBF1 y SREBF2 ):
- La expresión de SREBP-1 produce dos isoformas diferentes, SREBP-1a y -1c. Estas isoformas difieren en sus primeros exones debido al uso de diferentes sitios de inicio de la transcripción para el gen SREBP-1. SREBP-1c también se identificó en ratas como ADD-1. SREBP-1c es responsable de regular los genes necesarios para la lipogénesis de novo . [5]
- SREBP-2 regula los genes del metabolismo del colesterol. [5]
Función
Las proteínas SREB son necesarias indirectamente para la biosíntesis de colesterol y para la captación y biosíntesis de ácidos grasos. Estas proteínas funcionan con el elemento regulador de esteroles asimétrico (StRE). Las SREBP tienen una estructura similar a las proteínas de hélice-bucle-hélice de unión a caja E (HLH). Sin embargo, a diferencia de las proteínas HLH que se unen a la caja E, un residuo de arginina se reemplaza con tirosina, lo que las hace capaces de reconocer las StRE y, por lo tanto, de regular la biosíntesis de la membrana. [6]
Mecanismo de acción
Las células animales mantienen niveles adecuados de lípidos intracelulares (grasas y aceites) en circunstancias muy variables ( homeostasis de lípidos ). [7] [8] [9] Por ejemplo, cuando los niveles de colesterol celular caen por debajo del nivel necesario, la célula produce más enzimas necesarias para producir colesterol. Un paso principal en esta respuesta es producir más transcripciones de ARNm que dirigen la síntesis de estas enzimas . Por el contrario, cuando hay suficiente colesterol, la célula deja de producir esos ARNm y el nivel de las enzimas disminuye. Como resultado, la célula deja de producir colesterol una vez que tiene suficiente.
Una característica notable de esta maquinaria de retroalimentación reguladora se observó por primera vez para la proteólisis intramembrana regulada por la vía SREBP (RIP). Posteriormente, se descubrió que RIP se usa en casi todos los organismos, desde bacterias hasta seres humanos, y regula una amplia gama de procesos que van desde el desarrollo hasta la neurodegeneración.
Una característica de la vía SREBP es la liberación proteolítica de un factor de transcripción unido a la membrana, SREBP. La escisión proteolítica lo libera para moverse a través del citoplasma hasta el núcleo. Una vez en el núcleo, la SREBP puede unirse a secuencias de ADN específicas (los elementos reguladores de esteroles o SRE) que se encuentran en las regiones de control de los genes que codifican las enzimas necesarias para producir lípidos. Esta unión al ADN conduce a un aumento de la transcripción de los genes diana .
La proteína precursora de SREBP de ~ 120 kDa está anclada en las membranas del retículo endoplásmico (RE) y la envoltura nuclear en virtud de dos hélices que atraviesan la membrana en el medio de la proteína . El precursor tiene una orientación en horquilla en la membrana, de modo que tanto el dominio del factor de transcripción amino-terminal como el dominio regulador COOH-terminal se enfrentan al citoplasma . Las dos hélices que atraviesan la membrana están separadas por un bucle de aproximadamente 30 aminoácidos que se encuentra en la luz del RE. Se necesitan dos escisiones proteolíticas específicas de sitio separadas para la liberación del dominio amino terminal transcripcionalmente activo. Estas escisiones se llevan a cabo mediante dos proteasas distintas , denominadas proteasa de sitio 1 ( S1P ) y proteasa de sitio 2 ( S2P ).
Además de S1P y S2P, la liberación regulada de SREBP transcripcionalmente activa requiere la proteína SREBP que detecta el colesterol, la proteína activadora de escisión ( SCAP ), que forma un complejo con SREBP debido a la interacción entre sus respectivos dominios carboxi-terminales. SCAP, a su vez, puede unirse de forma reversible con otra proteína de membrana residente en ER, INSIG. En presencia de esteroles, que se unen a INSIG y SCAP, INSIG y SCAP también se unen entre sí. INSIG siempre permanece en la membrana del ER y, por lo tanto, el complejo SREBP-SCAP permanece en el ER cuando SCAP se une a INSIG. Cuando los niveles de esteroles son bajos, INSIG y SCAP ya no se unen. Luego, SCAP sufre un cambio conformacional que expone una porción de la proteína ('MELADL') que le indica que se incluya como carga en las vesículas COPII que se mueven desde el ER al aparato de Golgi. En estas vesículas, SCAP, arrastrando SREBP junto con él, se transporta al Golgi. La regulación de la escisión de SREBP emplea una característica notable de las células eucarióticas , la compartimentación subcelular definida por las membranas intracelulares, para garantizar que la escisión se produzca solo cuando sea necesario.
Una vez en el aparato de Golgi, el complejo SREBP-SCAP encuentra la S1P activa. S1P escinde SREBP en el sitio 1, cortándolo en dos mitades. Debido a que cada mitad todavía tiene una hélice que atraviesa la membrana, cada una permanece unida a la membrana. La mitad amino-terminal recién generada de SREBP (que es el "extremo comercial" de la molécula) luego se escinde en el sitio 2 que se encuentra dentro de su hélice que atraviesa la membrana. Este es el trabajo de S2P, una metaloproteasa inusual. Esto libera la porción citoplásmica de SREBP, que luego viaja al núcleo donde activa la transcripción de genes diana (p. Ej. , Gen del receptor de LDL )
Regulación
La ausencia de esteroles activa la SREBP, lo que aumenta la síntesis de colesterol. [10]
Se ha demostrado que la insulina, los derivados del colesterol, T3 y otras moléculas endógenas regulan la expresión de SREBP1c, particularmente en roedores. Los ensayos de mutación y deleción en serie revelan que tanto los elementos de respuesta SREBP (SRE) como LXR (LXRE) están implicados en la regulación de la transcripción de SREBP-1c mediada por derivados de insulina y colesterol. Los agonistas del receptor alfa activado por proliferación de peroxisomas ( PPARα ) mejoran la actividad del promotor SREBP-1c a través de un elemento DR1 en -453 en el promotor humano. Los agonistas de PPARα actúan en cooperación con LXR o insulina para inducir la lipogénesis. [11]
Un medio rico en aminoácidos de cadena ramificada estimula la expresión del gen SREBP-1c a través de la vía mTORC1 / S6K1 . La fosforilación de S6K1 aumentó en el hígado de ratones obesos db / db. Además, el agotamiento de S6K1 hepático en ratones db / db con el uso de un vector de adenovirus que codifica el ARNhc de S6K1 dio como resultado una regulación negativa de la expresión del gen SREBP-1c en el hígado, así como una reducción del contenido de triglicéridos hepáticos y de la concentración de triglicéridos en suero. [12]
La activación de mTORC1 no es suficiente para estimular la SREBP-1c hepática en ausencia de señalización de Akt , lo que revela la existencia de una vía descendente adicional también necesaria para esta inducción que se propone implica la supresión de INSIG-2a , un hígado mediada por Akt independiente de mTORC1 -transcrito específico que codifica el inhibidor de SREBP-1c INSIG2. [13]
Se ha demostrado que FGF21 reprime la transcripción de la proteína de unión al elemento regulador de esterol 1c (SREBP-1c). La sobreexpresión de FGF21 mejoró la regulación positiva de SREBP-1c y la sintasa de ácidos grasos (FAS) en las células HepG2 provocada por el tratamiento con FFA. Además, FGF21 podría inhibir los niveles de transcripción de los genes clave implicados en el procesamiento y la translocación nuclear de SREBP-1c, y disminuir la cantidad de proteína de SREBP-1c madura. Inesperadamente, la sobreexpresión de SREBP-1c en células HepG2 también podría inhibir la transcripción endógena de FGF21 al reducir la actividad del promotor de FGF21. [14]
También se ha demostrado que SREBP-1c regula al alza de una manera específica de tejido la expresión de la expresión de PGC1alpha en tejido adiposo marrón. [15]
Se sugiere que Nur77 inhibe la expresión de LXR y SREBP-1c en sentido descendente modulando el metabolismo de los lípidos hepáticos. [dieciséis]
Historia
Los SREBP se aclararon en el laboratorio de los premios Nobel Michael Brown y Joseph Goldstein en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas. Su primera publicación sobre este tema apareció en octubre de 1993. [2] [17]
Referencias
- ^ PDB : 1AM9 ; Párraga A, Bellsolell L, Ferré-D'Amaré AR, Burley SK (1998). "Estructura de co-cristal de la proteína de unión del elemento regulador de esteroles 1a con una resolución de 2,3 A". Estructura . 6 (5): 661–72. doi : 10.1016 / S0969-2126 (98) 00067-7 . PMID 9634703 .
- ^ a b Yokoyama C, Wang X, Briggs MR, Admon A, Wu J, Hua X, Goldstein JL, Brown MS (octubre de 1993). "SREBP-1, una proteína de cremallera básica-hélice-bucle-hélice-leucina que controla la transcripción del gen del receptor de lipoproteínas de baja densidad" . Celular . 75 (1): 187–97. doi : 10.1016 / S0092-8674 (05) 80095-9 . PMID 8402897 . S2CID 2784016 .
- ^ Wang X, Sato R, Brown MS, Hua X, Goldstein JL (abril de 1994). "SREBP-1, un factor de transcripción unido a la membrana liberado por proteólisis regulada por esteroles". Celular . 77 (1): 53–62. doi : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90234-8 . PMID 8156598 . S2CID 44899129 .
- ^ Gasic GP (abril de 1994). "Factor de transcripción básico-hélice-bucle-hélice y sensor de esterol en una sola molécula unida a la membrana". Celular . 77 (1): 17–9. doi : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90230-5 . PMID 8156593 . S2CID 42988814 .
- ^ a b Guo D, Bell EH, Mischel P, Chakravarti A (2014). "Dirigido al metabolismo de lípidos impulsado por SREBP-1 para tratar el cáncer" . Diseño Farmacéutico Actual . 20 (15): 2619–2626. doi : 10.2174 / 13816128113199990486 . PMC 4148912 . PMID 23859617 .
- ^ Párraga A, Bellsolell L, Ferré-D'Amaré AR, Burley SK (mayo de 1998). "Estructura de co-cristal de la proteína de unión del elemento regulador de esteroles 1a con una resolución de 2,3 A". Estructura . 6 (5): 661–72. doi : 10.1016 / S0969-2126 (98) 00067-7 . PMID 9634703 .
- ^ Brown MS, Goldstein JL (mayo de 1997). "La vía SREBP: regulación del metabolismo del colesterol por proteólisis de un factor de transcripción unido a la membrana". Celular . 89 (3): 331–40. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80213-5 . PMID 9150132 . S2CID 17882616 .
- ^ Brown MS, Goldstein JL (septiembre de 1999). "Una vía proteolítica que controla el contenido de colesterol de las membranas, las células y la sangre" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (20): 11041–8. Código Bibliográfico : 1999PNAS ... 9611041B . doi : 10.1073 / pnas.96.20.11041 . PMC 34238 . PMID 10500120 .
- ^ Brown MS, Ye J, Rawson RB, Goldstein JL (febrero de 2000). "Proteólisis intramembrana regulada: un mecanismo de control conservado de bacterias a humanos". Celular . 100 (4): 391–8. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80675-3 . PMID 10693756 . S2CID 12194770 .
- ^ Espenshade PJ, Hughes AL (2007). "Regulación de la síntesis de esteroles en eucariotas" (PDF) . Revisión anual de genética . 41 (7): 401–427. doi : 10.1146 / annurev.genet.41.110306.130315 . PMID 17666007 . S2CID 18964672 .
- ^ Fernández-Alvarez A, Alvarez MS, Gonzalez R, Cucarella C, Muntané J, Casado M (junio de 2011). "La expresión de SREBP1c humana en el hígado está regulada directamente por el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARalpha)" . La Revista de Química Biológica . 286 (24): 21466–77. doi : 10.1074 / jbc.M110.209973 . PMC 3122206 . PMID 21540177 .
- ^ Li S, Ogawa W, Emi A, Hayashi K, Senga Y, Nomura K, Hara K, Yu D, Kasuga M (agosto de 2011). "Papel de S6K1 en la regulación de la expresión de SREBP1c en el hígado". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 412 (2): 197–202. doi : 10.1016 / j.bbrc.2011.07.038 . PMID 21806970 .
- ^ Yecies JL, Zhang HH, Menon S, Liu S, Yecies D, Lipovsky AI, Gorgun C, Kwiatkowski DJ, Hotamisligil GS, Lee CH, Manning BD (julio de 2011). "Akt estimula la SREBP1c hepática y la lipogénesis a través de vías paralelas dependientes e independientes de mTORC1" . Metabolismo celular . 14 (1): 21–32. doi : 10.1016 / j.cmet.2011.06.002 . PMC 3652544 . PMID 21723501 .
- ^ Zhang Y, Lei T, Huang JF, Wang SB, Zhou LL, Yang ZQ, Chen XD (agosto de 2011). "El vínculo entre el factor de crecimiento de fibroblastos 21 y la proteína de unión del elemento regulador de esterol 1c durante la lipogénesis en los hepatocitos". Endocrinología molecular y celular . 342 (1–2): 41–7. doi : 10.1016 / j.mce.2011.05.003 . PMID 21664250 . S2CID 24001799 .
- ^ Hao Q, Hansen JB, Petersen RK, Hallenborg P, Jørgensen C, Cinti S, Larsen PJ, Steffensen KR, Wang H, Collins S, Wang J, Gustafsson JA, Madsen L, Kristiansen K (abril de 2010). "ADD1 / SREBP1c activa el promotor PGC1-alfa en adipocitos marrones". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1801 (4): 421–9. doi : 10.1016 / j.bbalip.2009.11.008 . PMID 19962449 .
- ^ Pols TW, Ottenhoff R, Vos M, Levels JH, Quax PH, Meijers JC, Pannekoek H, Groen AK, de Vries CJ (febrero de 2008). "Nur77 modula el metabolismo de los lípidos hepáticos mediante la supresión de la actividad de SREBP1c". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 366 (4): 910–6. doi : 10.1016 / j.bbrc.2007.12.039 . PMID 18086558 .
- ^ Anderson RG (octubre de 2003). "Joe Goldstein y Mike Brown: de la homeostasis del colesterol a nuevos paradigmas en biología de membranas". Tendencias en biología celular . 13 (10): 534–9. doi : 10.1016 / j.tcb.2003.08.007 . PMID 14507481 .
enlaces externos
- Esterol + Regulador + Elemento + Unión + Proteínas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- El laboratorio de Brown y Goldstein .
- Síntesis de colesterol : tiene algunos buenos detalles regulatorios
- Base de datos de proteínas (PDB) , estructura 1A de enlace del elemento regulador de esteroles.