Stuart L. Schreiber (nacido el 6 de febrero de 1956) es un científico de la Universidad de Harvard y cofundador del Broad Institute . Ha estado activo en biología química , especialmente en el uso de moléculas pequeñas como sondas de biología y medicina. Las moléculas pequeñas son las moléculas de la vida más asociadas con el flujo dinámico de información; estos trabajan en conjunto con las macromoléculas (ADN, ARN, proteínas) que son la base del flujo de información heredado.
Stuart L. Schreiber | |
---|---|
Nació | 6 de febrero de 1956 |
alma mater | Universidad de Virginia Universidad de Harvard |
Conocido por | Síntesis orgánica Biología química Biología humana Terapéutica Descubrimiento |
Premios | Premio Arthur C. Cope (2015) Premio Wolf (2016) |
Carrera científica | |
Campos | Biologia quimica |
Instituciones | Universidad de Yale Instituto Broad de la Universidad de Harvard |
Asesor de doctorado | Robert Burns Woodward Yoshito Kishi |
Educación y entrenamiento
Schreiber obtuvo una licenciatura en química de la Universidad de Virginia en 1977, luego de lo cual ingresó a la Universidad de Harvard como estudiante de posgrado en Química. Se unió al grupo de investigación de Robert B. Woodward y después de la muerte de Woodward continuó sus estudios bajo la supervisión de Yoshito Kishi . En 1980, se incorporó a la facultad de la Universidad de Yale como profesor asistente de Química, y en 1988 se trasladó a la Universidad de Harvard como profesor Morris Loeb.
Trabajar en las décadas de 1980 y 1990
Schreiber inició su labor investigadora en síntesis orgánica, centrándose en conceptos como el uso de fotocicloadiciones [2 + 2] para establecer estereoquímica en moléculas complejas, la fragmentación de hidroperóxidos para producir macrólidos , estereocontrol auxiliar, selectividad de grupo y síntesis bidireccional. Los logros notables incluyen la síntesis total de productos naturales complejos como talaromicina B, asteltoxina, avenaciolida, gloeosporona, hikizimicina, micoticina A, epoxydictymene [1] y el inmunosupresor FK-506 .
Tras su trabajo sobre la proteína de unión a FK506 FKBP12 en 1988, Schreiber informó que las moléculas pequeñas FK506 y ciclosporina inhiben la actividad de la fosfatasa calcineurina formando los complejos ternarios FKBP12-FK506-calcineurina y ciclofilina-ciclosporina-calcineurina. [2] Este trabajo, junto con el trabajo de Gerald Crabtree en la Universidad de Stanford sobre las proteínas NFAT , condujo al esclarecimiento de la vía de señalización calcio- calcineurina - NFAT . [3] La vía Ras-Raf-MAPK no se esclareció hasta dentro de un año.
En 1993, Schreiber y Crabtree desarrollaron " dimerizadores de molécula pequeña ", que proporcionan activación de moléculas pequeñas sobre numerosas moléculas y vías de señalización (p. Ej., Los receptores Fas, insulina, TGFβ y células T [4] [5] ) a través de efectos de proximidad. . Schreiber y Crabtree demostraron que pequeñas moléculas pueden activar una vía de señalización en un animal con control temporal y espacial. [6] Los kits de Dimerizer se han distribuido gratuitamente, lo que ha dado lugar a muchas publicaciones revisadas por pares. Su promesa en la terapia génica se ha destacado por la capacidad de una molécula pequeña para activar un receptor de EPO regulado por una molécula pequeña e inducir la eritropoyesis ( Ariad Pharmaceuticals , Inc.) y, más recientemente, en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de injerto contra injerto. enfermedad del huésped. [7]
En 1994, Schreiber y sus colaboradores investigaron (de forma independiente con David Sabitini ) el regulador maestro de la detección de nutrientes, mTOR. Descubrieron que la molécula pequeña de rapamicina se une simultáneamente a FKBP12 y mTOR (originalmente llamada proteína de unión a rapamicina FKBP12, FRAP). [8] Utilizando síntesis orientada a la diversidad y detección de moléculas pequeñas, Schreiber ilumina la red de señalización de respuesta a nutrientes que involucra proteínas TOR en levaduras y mTOR en células de mamíferos. Se demostró que las moléculas pequeñas como la uretupamina [9] y la rapamicina son particularmente efectivas para revelar la capacidad de proteínas como mTOR, Tor1p, Tor2p y Ure2p para recibir múltiples entradas y procesarlas apropiadamente hacia múltiples salidas (en analogía con múltiples procesadores de canal). Varias compañías farmacéuticas ahora están apuntando a la red de señalización de nutrientes para el tratamiento de varias formas de cáncer, incluidos los tumores sólidos. [10]
En 1995, Schreiber y colaboradores encontraron que la lactacistina de molécula pequeña se une e inhibe subunidades catalíticas específicas del proteasoma , [11] un complejo proteico responsable de la mayor parte de la proteólisis en la célula, así como de la activación proteolítica de ciertos sustratos proteicos. Como inhibidor no peptídico del proteasoma, la lactacisina ha demostrado su utilidad en el estudio de la función del proteasoma. La lactacistina modifica la treonina amino-terminal de subunidades específicas del proteasoma. Este trabajo ayudó a establecer el proteasoma como una clase de proteasa mecánicamente novedosa: una treonina proteasa amino-terminal . El trabajo condujo al uso de bortezomib para tratar el mieloma múltiple .
En 1996, Schreiber y colaboradores utilizaron las moléculas pequeñas trapoxina y depudecina para investigar las histonas desacetilasas (HDAC). [12] Antes del trabajo de Schreiber en esta área, las proteínas HDAC no se habían aislado. Coincidiendo con el trabajo de HDAC, David Allis y sus colegas informaron sobre el trabajo sobre las histonas acetiltransferasas (HAT). Estas dos contribuciones catalizaron mucha investigación en esta área, lo que eventualmente condujo a la caracterización de numerosas enzimas modificadoras de histonas, sus “marcas” de histonas resultantes y numerosas proteínas que se unen a estas marcas. Al adoptar un enfoque global para comprender la función de la cromatina, Schreiber propuso un "modelo de red de señalización" de la cromatina y lo comparó con una visión alternativa, la "hipótesis del código de histonas" presentada por Strahl y Allis. [13] Estos estudios arrojaron una luz brillante sobre la cromatina como un elemento regulador clave de la expresión génica en lugar de simplemente un elemento estructural utilizado para la compactación del ADN.
Biologia quimica
Schreiber aplicó moléculas pequeñas a la biología mediante el desarrollo de síntesis orientada a la diversidad (DOS), [14] genética química [15] y ChemBank. [16] Schreiber ha demostrado que DOS puede producir pequeñas moléculas distribuidas de formas definidas en el espacio químico en virtud de sus diferentes esqueletos y estereoquímica, y que puede proporcionar manipulaciones químicas en productos anticipándose a la necesidad de una química de seguimiento utilizando, por ejemplo, síntesis combinatoria y la llamada estrategia Build / Couple / Pair de síntesis química modular. Las vías de DOS y las nuevas técnicas para la detección de moléculas pequeñas [17] [18] [19] proporcionaron muchos conocimientos nuevos y potencialmente disruptivos sobre la biología. En el laboratorio de Schreiber se han descubierto sondas de moléculas pequeñas de histonas y tubulina desacetilasas, factores de transcripción, proteínas de anclaje citoplásmicas, proteínas de señalización del desarrollo (p. Ej., Histacina, tubacina, haptamida, uretupamina, concentramida y calmodulofilina), entre muchas otras. -síntesis orientada y genética química. El cribado multidimensional se introdujo en 2002 y ha proporcionado información sobre la tumorigénesis, la polaridad celular y el espacio químico, entre otros. [20]
Schreiber también contribuyó a proyectos de descubrimiento de moléculas pequeñas más convencionales. Colaboró con Tim Mitchison para descubrir el monastrol , el primer inhibidor de la mitosis de molécula pequeña que no se dirige a la tubulina . [21] Se demostró que Monastrol inhibe la kinesina-5 , una proteína motora y se utilizó para obtener nuevos conocimientos sobre las funciones de la kinesina-5. Este trabajo llevó a la compañía farmacéutica Merck, entre otras, a buscar medicamentos contra el cáncer que se dirigen a la quinesina-5 humana.
Schreiber ha utilizado moléculas pequeñas para estudiar tres áreas específicas de la biología y luego a través de la aplicación más general de moléculas pequeñas en la investigación biomédica. Se han creado centros de selección académicos que emulan al Instituto de Química y Biología Celular de Harvard y al Instituto Broad; en los EE. UU., Ha habido un esfuerzo a nivel nacional para expandir esta capacidad a través de la hoja de ruta del NIH patrocinada por el gobierno. Los departamentos de química han cambiado sus nombres para incluir el término biología química y se han introducido nuevas revistas (Cell Chemical Biology, ChemBioChem, Nature Chemical Biology, ACS Chemical Biology]) para cubrir el campo. Schreiber ha participado en la fundación de numerosas empresas biofarmacéuticas cuya investigación se basa en la biología química: Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI), Forma Therapeutics, H3 Biomedicine y Terapéutica Jnana. Estas empresas han producido nuevas terapias en varias áreas de enfermedades, incluida la fibrosis quística y el cáncer. [22]
Otras investigaciones
Schreiber ha colaborado con la empresa farmacéutica Eisai. [23] Otro trabajo se centró en apuntar a los estados resistentes a la terapia del cáncer. [24]
Premios seleccionados
- Premio ACS en Química Pura (1989) "Por investigaciones pioneras sobre la síntesis y el modo de acción de los productos naturales".
- Premio Ciba-Geigy Drew a la investigación biomédica : bases moleculares de la regulación inmunitaria (1992). "Por el descubrimiento de las inmunofilinas y por su papel en el esclarecimiento de la vía de señalización calcio-calcineurina-NFAT".
- Premio Leo Hendrik Baekeland, Sección North Jersey de ACS (1993). "Por logros sobresalientes en química creativa".
- Premio Eli Lilly en Química Biológica , ACS (1993). "Para la investigación fundamental en química biológica".
- Premio de la American Chemical Society en Química Orgánica Sintética (1994). "Por logros creativos en la interfaz de la síntesis orgánica, la biología molecular y la biología celular, como lo ejemplifican los descubrimientos históricos en el área de las inmunofilinas".
- Premio George Ledlie (Universidad de Harvard) (1994). "Por su investigación, que ha influido profundamente en la comprensión de la química de la biología celular y ha iluminado los procesos fundamentales de reconocimiento molecular y señalización en biología celular".
- Medalla de oro Paul Karrer (1994) en la Universidad de Zúrich .
- Premio Harrison Howe (1995). "En reconocimiento a los logros en la síntesis de moléculas orgánicas complejas, el progreso en la comprensión de la acción inmunosupresora de FK506 y la innovación en el reconocimiento molecular y su papel en la señalización intracelular".
- Premio Warren Triennial (compartido con Leland Hartwell) (1995). “Para crear un nuevo campo en la química orgánica, lo que Phil Sharp ha denominado 'biología celular química'. En estos estudios, se han sintetizado pequeñas moléculas y se han utilizado para comprender y controlar las vías de transducción de señales. Schreiber ha hecho posible generalizar el uso de moléculas pequeñas para estudiar la función de las proteínas en analogía con el uso de mutaciones en genética. Este enfoque ha esclarecido fundamentales procesos en biología celular y es muy prometedor en medicina ".
- Premio Tetraedro a la Creatividad en Química Orgánica (1997). "Por sus contribuciones fundamentales a la síntesis química con implicaciones biológicas y medicinales".
- Premio ACS de Química Bioorgánica (2000). "Por su desarrollo del campo de la genética química, donde se utilizan pequeñas moléculas para diseccionar los circuitos de las células utilizando pantallas de tipo genético".
- Medalla William H. Nichols (2001). "Por contribuciones a la comprensión de la química de la señalización intracelular".
- Premio de investigación en biotecnología de Chiron Corporation, Academia Estadounidense de Microbiología (2001). "Para el desarrollo de enfoques sistemáticos de la biología utilizando moléculas pequeñas".
- Premio al Logro de la Sociedad para el Cribado Biomolecular (2004). "En reconocimiento a los avances logrados en el campo de la biología química a través del desarrollo y aplicación de herramientas que permiten el uso sistemático de moléculas pequeñas para dilucidar las vías biológicas fundamentales".
- Asociación Americana de Institutos del Cáncer (2004). "Por su desarrollo del campo de la biología química, que ha dado como resultado un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer".
- Premio Arthur C. Cope (2014)
- Medalla de oro de Nagoya (2015)
- Premio Wolf (2016). "Por conocimientos químicos pioneros en la lógica de la transducción de señales y la regulación de genes que llevaron a terapias nuevas e importantes y por el avance de la biología química y la medicina a través del descubrimiento de sondas de moléculas pequeñas".
- Academia Nacional de Medicina , elegida en 2018 [25]
enlaces externos
- Broad Institute of Harvard and MIT, Programa de Biología Química
- Laboratorio Schreiber, Universidad de Harvard
- HHMI Genómica y genética química, videoconferencia
- ChemBank
notas y referencias
- ^ Jamison, Timothy F .; Shambayati, Soroosh; Crowe, William E .; Schreiber, Stuart L. (1 de junio de 1994). "Síntesis total mediada por cobalto de (+) - Epoxydictymene". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 116 (12): 5505–5506. doi : 10.1021 / ja00091a079 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Liu J, Farmer JD, Lane WS, Friedman J, Weissman I, Schreiber SL (agosto de 1991). "La calcineurina es un objetivo común de los complejos ciclofilina-ciclosporina A y FKBP-FK506". Celular . 66 (4): 807-15. doi : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90124-H . PMID 1715244 . S2CID 22094672 .
- ^ Schreiber SL, Crabtree GR (1995). "Inmunofilinas, ligandos y control de la transducción de señales". Conferencias de Harvey . 91 : 99-114. PMID 9127988 .
- ^ Yang J, Symes K, Mercola M, Schreiber SL (enero de 1998). "Control de moléculas pequeñas de la señalización del receptor de insulina y PDGF y el papel de la unión a la membrana". Biología actual . 8 (1): 11–8. doi : 10.1016 / S0960-9822 (98) 70015-6 . PMID 9427627 . S2CID 18682114 .
- ^ Stockwell BR, Schreiber SL (junio de 1998). "Sondando el papel de las interacciones del receptor homomérico y heteromérico en la señalización de TGF-beta utilizando dimerizadores de molécula pequeña". Biología actual . 8 (13): 761–70. doi : 10.1016 / S0960-9822 (98) 70299-4 . PMID 9651680 . S2CID 93779 .
- ^ "Análisis funcional de la señalización de Fas in vivo utilizando dimerizadores sintéticos" David Spencer, Pete Belshaw, Lei Chen, Steffan Ho, Filippo Randazzo, Gerald R. Crabtree, Stuart L. Schreiber Curr. Biol . 1996 , 6, 839-848.
- ^ Di Stasi, Antonio; Tey, Siok-Keen; Dotti, Gianpietro; Fujita, Yuriko; Kennedy-Nasser, Alana; Martínez, Caridad; Straathof, Karin; Liu, Enli; Durett, April G. (3 de noviembre de 2011). "Apoptosis inducible como interruptor de seguridad para la terapia celular adoptiva" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 365 (18): 1673–1683. doi : 10.1056 / nejmoa1106152 . ISSN 0028-4793 . PMC 3236370 . PMID 22047558 .
- ^ Brown EJ, Albers MW, Shin TB y col. (Junio de 1994). "Una proteína de mamífero dirigida por el complejo receptor de rapamicina que detiene G1". Naturaleza . 369 (6483): 756–8. Código Bibliográfico : 1994Natur.369..756B . doi : 10.1038 / 369756a0 . PMID 8008069 . S2CID 4359651 .
- ^ "Disección de una vía sensible a la glucosa de la red de respuesta de nutrientes mediante síntesis orientada a la diversidad y microarrays de moléculas pequeñas" Finny G. Kuruvilla, Alykhan F. Shamji, Scott M. Sternson, Paul J. Hergenrother, Stuart L. Schreiber, Nature , 2002 , 416, 653-656.
- ^ Shamji AF, Nghiem P, Schreiber SL (agosto de 2003). "Integración del factor de crecimiento y la señalización de nutrientes: implicaciones para la biología del cáncer" . Célula molecular . 12 (2): 271–80. doi : 10.1016 / j.molcel.2003.08.016 . PMID 14536067 .
- ^ Fenteany G, Standaert RF, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL (1995). "Inhibición de las actividades del proteasoma y modificación de la treonina amino-terminal específica de la subunidad por lactacistina". Ciencia . 268 (5211): 726–31. Código Bibliográfico : 1995Sci ... 268..726F . doi : 10.1126 / science.7732382 . PMID 7732382 . S2CID 37779687 .
- ^ Taunton J, Hassig CA, Schreiber SL (abril de 1996). "Una histona desacetilasa de mamífero relacionada con el regulador transcripcional de levadura Rpd3p". Ciencia . 272 (5260): 408-11. Código Bibliográfico : 1996Sci ... 272..408T . doi : 10.1126 / science.272.5260.408 . PMID 8602529 . S2CID 25717734 .
- ^ Schreiber SL, Bernstein BE (diciembre de 2002). "Modelo de red de señalización de cromatina". Celular . 111 (6): 771–8. doi : 10.1016 / S0092-8674 (02) 01196-0 . PMID 12526804 . S2CID 8824652 .
- ^ (a) Schreiber SL (marzo de 2000). "Síntesis orgánica orientada a objetivos y orientada a la diversidad en el descubrimiento de fármacos" . Ciencia . 287 (5460): 1964–9. Código Bibliográfico : 2000Sci ... 287.1964S . doi : 10.1126 / science.287.5460.1964 . PMID 10720315 . S2CID 42413249 . (B) Burke MD, Berger EM, Schreiber SL (octubre de 2003). "Generación combinatoria de esqueletos diversos de pequeñas moléculas" . Ciencia . 302 (5645): 613–8. Código bibliográfico : 2003Sci ... 302..613B . doi : 10.1126 / science.1089946 . PMID 14576427 . S2CID 6168881 . (C) Burke MD, Schreiber SL (enero de 2004). "Una estrategia de planificación para la síntesis orientada a la diversidad". Angewandte Chemie . 43 (1): 46–58. doi : 10.1002 / anie.200300626 . PMID 14694470 .
- ^ "El enfoque de la biología de moléculas pequeñas: la genética química y la síntesis orgánica orientada a la diversidad hacen posible la exploración sistemática de la biología", SL Schreiber, C&E News , 2003 , 81, 51-61.
- ^ Strausberg RL, Schreiber SL (abril de 2003). "Del saber al control: un camino de la genómica a los fármacos mediante sondas de moléculas pequeñas" . Ciencia . 300 (5617): 294–5. Código Bibliográfico : 2003Sci ... 300..294S . doi : 10.1126 / science.1083395 . PMID 12690189 . S2CID 39877841 .
- ^ Stockwell BR, Haggarty SJ, Schreiber SL (febrero de 1999). "Cribado de alto rendimiento de moléculas pequeñas en ensayos basados en células de mamífero miniaturizadas que implican modificaciones postraduccionales". Química y Biología . 6 (2): 71–83. doi : 10.1016 / S1074-5521 (99) 80004-0 . PMID 10021420 .
- ^ "Impresión de moléculas pequeñas como microarrays y detección de interacciones proteína-ligando en masa" Gavin MacBeath, Angela N. Koehler, Stuart L. Schreiber J. Am. Chem. Soc. 1999 , 121, 7967-7968.
- ^ MacBeath G, Schreiber SL (septiembre de 2000). "Impresión de proteínas como microarrays para la determinación de funciones de alto rendimiento" . Ciencia . 289 (5485): 1760–3. Código Bibliográfico : 2000Sci ... 289.1760M . doi : 10.1126 / science.289.5485.1760 (inactivo el 31 de mayo de 2021). PMID 10976071 .Mantenimiento de CS1: DOI inactivo a partir de mayo de 2021 ( enlace )
- ^ Schreiber SL (julio de 2005). "Moléculas pequeñas: el eslabón perdido en el dogma central". Biología química de la naturaleza . 1 (2): 64–6. doi : 10.1038 / nchembio0705-64 . PMID 16407997 . S2CID 14399359 .
- ^ Mayer TU, Kapoor TM, Haggarty SJ, King RW, Schreiber SL, Mitchison TJ (octubre de 1999). "Inhibidor de moléculas pequeñas de la bipolaridad del huso mitótico identificado en una pantalla basada en el fenotipo" . Ciencia . 286 (5441): 971–4. doi : 10.1126 / science.286.5441.971 . PMID 10542155 .
- ^ Wainwright, Claire E .; Elborn, J. Stuart; Ramsey, Bonnie W .; Marigowda, Gautham; Huang, Xiaohong; Cipolli, Marco; Colombo, Carla; Davies, Jane C .; De Boeck, Kris (16 de julio de 2015). "Lumacaftor-Ivacaftor en pacientes con fibrosis quística homocigotos para Phe508del CFTR" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 373 (3): 220–231. doi : 10.1056 / NEJMoa1409547 . ISSN 0028-4793 . PMC 4764353 . PMID 25981758 .
- ^ Kato, Nobutaka; Comer, Eamon; Sakata-Kato, Tomoyo; Sharma, Arvind; Sharma, Manmohan; Maetani, Micah; Bastien, Jessica; Brancucci, Nicolas M .; Bittker, Joshua A. (2016). "La síntesis orientada a la diversidad produce nuevos inhibidores antipalúdicos multietapa" . Naturaleza . 538 (7625): 344–349. Código bibliográfico : 2016Natur.538..344K . doi : 10.1038 / nature19804 . PMC 5515376 . PMID 27602946 .
- ^ Viswanathan, Vasanthi S .; Ryan, Matthew J .; Dhruv, Harshil D .; Gill, Shubhroz; Eichhoff, Ossia M .; Seashore-Ludlow, Brinton; Kaffenberger, Samuel D .; Eaton, John K .; Shimada, Kenichi (2017). "Dependencia de un estado resistente a la terapia de las células cancerosas en una vía de peroxidasa de lípidos" . Naturaleza . 547 (7664): 453–457. doi : 10.1038 / nature23007 . PMC 5667900 . PMID 28678785 .
- ^ "Academia Nacional de Medicina elige a 85 nuevos miembros" . Academia Nacional de Medicina . 15 de octubre de 2018 . Consultado el 2 de mayo de 2019 .