Un gen suicida , en genética , hará que una célula se mate por apoptosis . La activación de estos genes puede deberse a muchos procesos, pero el principal "interruptor" celular para inducir la apoptosis es la proteína p53 . La estimulación o introducción (mediante terapia génica ) de genes suicidas es una forma potencial de tratar el cáncer u otras enfermedades proliferativas. Los genes suicidas forman la base de una estrategia para hacer que las células cancerosas sean más vulnerables, más sensibles a la quimioterapia. El enfoque ha sido unir partes de genes expresados en células cancerosas a otros genes para enzimas que no se encuentran en mamíferos y que pueden convertir una sustancia inofensiva en una que es tóxica para el tumor . [1] La mayoría de los genes suicidas median esta sensibilidad al codificar enzimas virales o bacterianas que convierten un fármaco inactivo en antimetabolitos tóxicos que inhiben la síntesis de ácido nucleico. Los genes suicidas deben introducirse en las células de manera que aseguren su absorción y expresión por tantas células cancerosas como sea posible, limitando al mismo tiempo su expresión por las células normales. La terapia génica del suicidio para el cáncer requiere que el vector tenga la capacidad de discriminar entre células diana y no diana, entre células cancerosas y células normales. [2]
El objetivo final de la terapia contra el cáncer es la eliminación completa de todas las células cancerosas, dejando ilesas a todas las células sanas. Una de las estrategias terapéuticas más prometedoras en este sentido es la terapia génica suicida contra el cáncer (CSGT), que avanza rápidamente hacia nuevas fronteras. El éxito terapéutico, en CSGT, depende principalmente de la precisión en la administración de los transgenes terapéuticos solo a las células cancerosas. Esto se aborda descubriendo y dirigiéndose a biomarcadores únicos o sobreexpresados que se muestran en las células cancerosas y las células madre cancerosas. La especificidad de los efectos terapéuticos del cáncer se mejora aún más mediante el diseño de las construcciones de ADN, que ponen los genes terapéuticos bajo el control de los promotores específicos de las células cancerosas. La entrega de genes suicidas a las células cancerosas involucra vectores virales y sintéticos, que son guiados por anticuerpos y ligandos específicos del cáncer. Las opciones de entrega también incluyen células madre diseñadas con tropismos hacia los cánceres. Los principales mecanismos que inducen la muerte de las células cancerosas incluyen: expresión transgénica de timidina quinasas, citosina desaminasas, anticuerpos intracelulares, telomerasas, caspasas, DNasas. Se toman precauciones para eliminar los riesgos asociados con la transgénesis. Los avances en genómica y proteómica deberían ayudarnos a identificar los biomarcadores específicos del cáncer y las vías metabólicas para desarrollar nuevas estrategias hacia ensayos clínicos de terapia génica dirigida y personalizada del cáncer. Al introducir el gen en un tumor maligno, el tumor se reduciría de tamaño y posiblemente desaparecería por completo, siempre que todas las células individuales hayan recibido una copia del gen.
Cuando la muestra de ADN del virus se toma de las propias células sanas del paciente, el virus no necesita poder diferenciar entre células cancerosas y células sanas. Además, la ventaja es que también puede prevenir la metástasis tras la muerte de un tumor.
Los genes suicidas se utilizan a menudo en biotecnología para ayudar en la clonación molecular. Los vectores incorporan genes suicidas para un organismo (como E. coli ). El proyecto de clonación se centra en la sustitución del gen suicida por el fragmento deseado. Se mejora la selección de vectores que portan el fragmento deseado ya que los vectores que retienen el gen suicida dan como resultado la muerte celular.
Apoptosis
Hay dos formas en que una célula puede morir: necrosis y apoptosis. La necrosis ocurre cuando una célula es dañada por una fuerza externa, como un veneno, una lesión corporal, una infección o la interrupción del suministro de sangre. Cuando las células mueren por necrosis, es un asunto bastante complicado. La muerte causa inflamación que puede causar más angustia o lesión dentro del cuerpo. La apoptosis, por otro lado, es relativamente civil. Muchas células sufren muerte celular programada, o apoptosis, durante el desarrollo fetal. Una forma de muerte celular en la que una secuencia programada de eventos conduce a la eliminación de las células sin liberar sustancias nocivas al entorno. La apoptosis juega un papel crucial en el desarrollo y mantenimiento de la salud del cuerpo al eliminar las células viejas, las células innecesarias y las células enfermas. El cuerpo humano reemplaza quizás un millón de células por segundo. Cuando una célula se ve obligada a suicidarse, entran en acción unas proteínas llamadas caspasas . Rompen los componentes celulares necesarios para la supervivencia y estimulan la producción de enzimas conocidas como DNasa, que destruyen el ADN en el núcleo de la célula. La célula se encoge y envía señales de socorro, que son respondidas por macrófagos . Los macrófagos limpian las células encogidas, sin dejar rastros, por lo que estas células no tienen la posibilidad de causar el daño que causan las células necróticas. La apoptosis también se diferencia de la necrosis en que es esencial para el desarrollo humano. Por ejemplo, en el útero, los dedos de las manos y los pies están conectados entre sí por una especie de red. La apoptosis es lo que hace que desaparezca la telaraña, dejándonos con 10 dígitos separados. A medida que nuestro cerebro se desarrolla, el cuerpo, el cuerpo crea millones de células más de las que necesita; las que no forman conexiones sinápticas sufren apoptosis para que las células restantes funcionen bien. La muerte celular programada también es necesaria para iniciar el proceso de menstruación. Eso no quiere decir que la apoptosis sea un proceso perfecto. En lugar de morir debido a una lesión, las células que pasan por la apoptosis mueren en respuesta a señales dentro del cuerpo. Cuando las células reconocen virus y mutaciones genéticas, pueden inducir la muerte para evitar que el daño se propague. Los científicos están tratando de aprender cómo pueden modular la apoptosis, de modo que puedan controlar qué células viven y cuáles sufren una muerte celular programada. Los medicamentos contra el cáncer y la radiación, por ejemplo, actúan desencadenando la apoptosis en las células enfermas. Muchas enfermedades y trastornos están relacionados con la vida y muerte de las células; el aumento de la apoptosis es una característica del SIDA, el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, mientras que la disminución de la apoptosis puede indicar lupus o cáncer. Comprender cómo regular la apoptosis podría ser el primer paso para tratar estas afecciones. [3]
Muy poca o demasiada apoptosis puede influir en muchas enfermedades. Cuando la apoptosis no funciona correctamente, las células que deben eliminarse pueden persistir y volverse inmortales, por ejemplo, en el cáncer y la leucemia. cuando la apoptosis funciona demasiado bien, mata demasiadas células e inflige graves daños a los tejidos. Este es el caso de los accidentes cerebrovasculares y los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Huntington y Parkinson. También conocida como muerte celular programada y suicidio celular. [4]
Tratamiento para el cáncer
Uno de los desafíos del tratamiento del cáncer es cómo destruir los tumores malignos sin dañar las células sanas. Un nuevo método que se muestra muy prometedor para lograrlo emplea el uso de un gen suicida. Un gen suicida es un gen que hace que una célula se mate por apoptosis. Actualmente se utilizan dos métodos de terapia genética suicida. La terapia de producción de enzimas dirigida por genes (GDEPT) utiliza un gen extraído de la célula cancerosa y luego modificado con otros genes para formar enzimas que son inofensivas para las células sanas. [5] Esta enzima extraña se inserta en las células tumorales donde libera un profármaco, que es una pequeña molécula inofensiva para las células sanas, pero destructiva para las cancerosas. El gen suicida modificado convierte el profármaco no tóxico en una sustancia citotóxica. El segundo método de terapia génica suicida se llama terapia enzimática-profármaco dirigida por virus . Este utiliza un virus, como el herpes simple o el virus del resfriado, como portador o vector, para transportar los genes modificados a las células cancerosas. No se espera necesariamente que la terapia génica del suicidio elimine por completo la necesidad de quimioterapia y radioterapia para todos los tumores cancerosos. Sin embargo, el daño infligido a las células tumorales las hace más susceptibles a la quimioterapia o la radiación. Este enfoque ya ha demostrado su eficacia contra los cánceres de próstata y vejiga. La aplicación de la terapia génica suicida también se está expandiendo a otras formas de cáncer. Los pacientes con cáncer a menudo experimentan un sistema inmunológico deprimido, por lo que pueden sufrir algunos efectos secundarios del uso de un virus como agente de administración. [ cita requerida ]
Referencias
- ^ Karjoo, Zahra; Chen, Xuguang; Hatefi, Arash (22 de mayo de 2015). "Progresos y problemas con el uso de genes suicidas para la terapia dirigida contra el cáncer" . Revisiones avanzadas de entrega de medicamentos . 99 (Parte A): 113–28. doi : 10.1016 / j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . PMC 4758904 . PMID 26004498 .
- ^ "Gen del suicidio" . MedicineNet . Consultado el 15 de noviembre de 2014 .
- ^ "¿Qué es la apoptosis?" . HowStuffWorks . 2010-03-31 . Consultado el 15 de noviembre de 2014 .
- ^ "Definición de apoptosis - diccionario médico: definiciones de términos populares definidos en MedTerms" . Medicinenet.com . Consultado el 15 de noviembre de 2014 .
- ^ Karjoo, Zahra; Chen, Xuguang; Hatefi, Arash (2016). "Progresos y problemas con el uso de genes suicidas para la terapia dirigida contra el cáncer" . Revisiones avanzadas de entrega de medicamentos . 99 : 113-28. doi : 10.1016 / j.addr.2015.05.009 . PMC 4758904 . PMID 26004498 .