En los ensayos clínicos , un criterio de valoración sustituto (o marcador sustituto ) es una medida del efecto de un tratamiento específico que puede correlacionarse con un criterio de valoración clínico real, pero no necesariamente tiene una relación garantizada. Los Institutos Nacionales de Salud (EE.UU.) definen el criterio de valoración sustituto como "un biomarcador destinado a sustituir un criterio de valoración clínico". [1] [2]
Los marcadores sustitutos se utilizan cuando el criterio de valoración principal no es deseado (p. Ej., La muerte) o cuando el número de eventos es muy pequeño, por lo que no es práctico realizar un ensayo clínico para recopilar un número estadísticamente significativo de criterios de valoración. La FDA y otras agencias reguladoras a menudo aceptarán evidencia de ensayos clínicos que muestren un beneficio clínico directo de los marcadores sustitutos. [3]
Los criterios de valoración sustitutos se pueden obtener a partir de diferentes modalidades, como puntuaciones conductuales o cognitivas, o biomarcadores de electroencefalografía ( qEEG ), resonancia magnética , PET o biomarcadores bioquímicos.
Un correlativo no constituye un sustituto. Es un error común pensar que si un resultado es un correlativo (es decir, correlacionado con el resultado clínico verdadero), se puede utilizar como un criterio de valoración sustituto válido (es decir, un reemplazo del resultado clínico verdadero). Sin embargo, la justificación adecuada para tal reemplazo requiere que el efecto de la intervención sobre el punto final sustituto prediga el efecto sobre el resultado clínico, una condición mucho más fuerte que la correlación. [4] [5] En este contexto, se utiliza el término criterios de Prentice . [6]
El término "sustituto" no debe utilizarse para describir los puntos finales. En cambio, las descripciones de los resultados y las interpretaciones deben formularse en términos que designen la naturaleza específica y la categoría de la variable evaluada. [7]
Un criterio de valoración sustituto de un ensayo clínico es una medición de laboratorio o un signo físico que se utiliza como sustituto de un criterio de valoración clínicamente significativo que mide directamente cómo se siente, funciona o sobrevive un paciente. Se espera que los cambios inducidos por una terapia en un criterio de valoración sustituto reflejen cambios en un criterio de valoración clínicamente significativo. [8]
Ejemplos en enfermedades cardiovasculares
Un ejemplo de uso común es el colesterol . Si bien los niveles elevados de colesterol aumentan la probabilidad de enfermedad cardíaca , la relación no es lineal: muchas personas con colesterol normal desarrollan enfermedades cardíacas y muchas con colesterol alto no. La "muerte por enfermedad cardíaca" es el punto final de interés, pero el "colesterol" es el marcador sustituto. Un ensayo clínico puede mostrar que un medicamento en particular (por ejemplo, simvastatina (Zocor)) es eficaz para reducir el colesterol, sin mostrar directamente que la simvastatina previene la muerte. La prueba de la eficacia de Zocor para reducir las enfermedades cardiovasculares solo se presentó cinco años después de su introducción original, y luego solo para la prevención secundaria . [9] En otro caso, AstraZeneca fue acusado de comercializar rosuvastatina (Crestor) sin proporcionar datos de puntos finales duros, confiando en cambio en puntos finales sustitutos. La compañía respondió que la rosuvastatina se había probado en grupos más grandes de pacientes que cualquier otro medicamento de la clase y que sus efectos deberían ser comparables a los de otras estatinas. [10]
Ejemplos en cáncer
La supervivencia libre de progresión es un ejemplo destacado en contextos de oncología . Hay ejemplos de medicamentos contra el cáncer aprobados sobre la base de la supervivencia libre de progresión que no lograron mostrar mejoras posteriores en la supervivencia general en estudios posteriores. En el cáncer de mama, Bevacizumab (Avastin) inicialmente obtuvo la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos , pero posteriormente se revocó su licencia. [11] [12] Los criterios de valoración sustitutos más centrados en el paciente pueden ofrecer una alternativa más significativa, como la utilidad general del tratamiento . [13] [14]
Crítica
Ha habido varios casos en los que los estudios que utilizan marcadores sustitutos se han utilizado para mostrar el beneficio de un tratamiento en particular, pero más tarde, un estudio repetido que analiza los puntos finales no ha mostrado un beneficio, o incluso ha demostrado un daño. [15]
Ver también
- Programa de aprobación acelerada de la FDA basado en criterios de valoración sustitutos
Referencias
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