TBX2

TBX2
Identificadores
Alias	TBX2 , T-box 2, VETD, factor de transcripción T-box 2
Identificaciones externas	MIM : 600747 MGI : 98494 HomoloGene : 38123 GeneCards : TBX2
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 17 (humano) [1] Banda 17q23.2 Comienzo 61,399,843 pb [1] Final 61,409,466 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 11 (ratón) [2] Banda 11 C | 11 51,34 cm Comienzo 85,832,551 pb [2] Final 85,841,948 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • la unión al ADN • de unión a ADN específica de secuencia • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 actividad del factor de transcripción de unión a ADN • GO: 0000980 ARN polimerasa región de unión a ADN específica de secuencia II reguladora en cis • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 Actividad represora de la transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II específica • GO: 0001948 unión a proteínas • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II- específico Componente celular • complejo regulador de la transcripción • núcleo Proceso biológico • Notch vía de señalización • techo de desarrollo boca • desarrollo canal auriculoventricular • desarrollo faringe • regulación de la transcripción, de plantilla de ADN • regulación de la contracción del corazón • el desarrollo del tejido muscular cardiaco • regulación negativa de corazón bucle • formación placoda mamaria • morfogénesis dígitos embrionario • corazón morfogénesis • morfogénesis del tracto de salida • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • morfogénesis de la aorta • transcripción, plantilla de ADN • desarrollo del tubo corazón embrionario • tracto de salida septum morfogénesis • endocardial morfogénesis cojín • desarrollo organismo multicelular • bucle corazón • la determinación del destino de las células musculares • envejecimiento celular • senescencia celular • crecimiento del desarrollo involucrado en la morfogénesis • regulación de la transcripción de la ARN polimerasa II promotor implicado en el infarto precursor diferenciación celular • regulación positiva de la proliferación de células de músculo cardiaco • embrionario de tipo cámara morfogénesis del ojo • regulación positiva de la proliferación de la población celular • regulación negativa de la formación de la cámara cardíaca • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	6909	21385
Ensembl	ENSG00000121068	ENSMUSG00000000093
UniProt	Q13207	Q60707
RefSeq (ARNm)	NM_005994	NM_009324
RefSeq (proteína)	NP_005985	NP_033350
Ubicación (UCSC)	Crónicas 17: 61,4 - 61,41 Mb	Crónicas 11: 85,83 - 85,84 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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Factor de transcripción T-box 2 Tbx2 es un factor de transcripción codificado por el gen Tbx2 en el cromosoma 17q21-22 en humanos. ^{[5] [6] [7]} Este gen es miembro de una familia de genes conservados filogenéticamente que comparten un dominio común de unión al ADN, el T-box . Tbx2 y Tbx3 son los únicos factores de transcripción T-box que actúan como represores transcripcionales en lugar de activadores transcripcionales, y están estrechamente relacionados en términos de desarrollo y tumorigénesis. ^[8] Este gen juega un papel importante en el desarrollo embrionario y fetal a través del control de la expresión génica y también tiene implicaciones en varios cánceres. Tbx2 se asocia con numerosas vías de señalización, BMP , TGFβ , Wnt y FGF, que permiten la creación de patrones y la proliferación durante la organogénesis en el desarrollo fetal. ^[8]

Papel en el desarrollo

La molécula Tbx-2 es un factor de transcripción en la familia de factores de transcripción T box. Tbx2 ayuda a formar el tracto de salida y el canal auriculoventricular. Tbx2 puede reprimir genes además de ser competidores que se apoderan de los sitios de unión. También juega un papel en el cáncer porque suprime el crecimiento celular y apoya la invasividad. En el melanoma humano, se muestra que la expresión de Tbx 2 endógena ayuda a reducir el crecimiento de melanomas. También se ha demostrado que la sobreexpresión de Tbx2 puede provocar cáncer de mama. Tbx2 ha mostrado defectos septales del tracto de salida, y esto se ha demostrado usando un ratón knockout. El ratón knockout es un ratón en el que se inactiva el gen para estudiar el papel de los genes. Tbx 2 también ayuda a regular el ciclo celular.Esto se demostró por primera vez cuando se encontró Tbx2 en una región cromosómica que a menudo está mutada en células de cáncer de ovario y de páncreas.^[9]

Durante el desarrollo fetal, la relación de Tbx2 con las vías de señalización de FGF, BMP y Wnt indica su amplio control en el desarrollo de varios sistemas de órganos. Funciona predominantemente en el patrón de desarrollo de órganos más que en la proliferación de tejidos. Tbx2 tiene implicaciones en el desarrollo de las extremidades, el desarrollo auriculoventricular del corazón y el desarrollo de los tejidos cerebrales anteriores. ^{[10] [11] [12]}

Durante el desarrollo de la yema de la extremidad, la señalización Shh y FGF estimulan el crecimiento de la extremidad. En cierto punto, las concentraciones de Tbx2 son tales que la señalización de Shh y FGF se interrumpe, lo que detiene la progresión y el crecimiento del desarrollo de la extremidad. Esto ocurre directamente a través de Tbx2 que reprime la expresión de Grem1, creando una zona negativa de Grem1, interrumpiendo así la señalización de crecimiento por Shh y FGF. ^[10]

El desarrollo cardíaco está muy regulado y requiere el desarrollo de las cuatro cámaras cardíacas, el tabique y varios componentes de la válvula para la salida y la entrada. En el desarrollo del corazón, la BMP2 regula positivamente la Tbx2 para estimular el desarrollo auriculoventricular. ^[11] El desarrollo de un modelo de ratón knockout para Tbx2 permitió la determinación de roles específicos de Tbx2 en el desarrollo cardíaco, y los científicos determinaron que Tbx2 y Tbx3 son redundantes en gran parte del desarrollo cardíaco. ^[11] Además, el uso de estos modelos knockout determinó la importancia de Tbx2 en la vía de señalización de BMP para el desarrollo del canal auriculoventricular, el fenotipo del nódulo auriculoventricular y el cojín auriculoventricular. ^[11]

La cascada de señalización del canal auriculoventricular involucra al gen del factor natriurético auricular ( ANF ). Este gen es uno de los primeros sellos distintivos de la formación de cámaras en el miocardio en desarrollo. Un pequeño fragmento dentro de este gen puede reprimir el promotor de la troponina I cardíaca ( cTnI ) de forma selectiva en el canal auriculoventricular. El factor T-box y el elemento de unión al factor NK2-homeobox están implicados en la represión del canal auriculoventricular sin afectar su actividad en la cámara. Tbx2 forma un complejo con Nkx2.5 en el gen ANF para reprimir su actividad promotora, de modo que la expresión del gen se inhibe en el canal auriculoventricular durante la diferenciación de la cámara. ^[13]El canal auriculoventricular también es el origen del eje del nódulo auriculoventricular y eventualmente ayuda a coordinar los latidos del corazón. El papel de Tbx2 en la formación de cojines en el corazón en desarrollo es trabajar con Tbx3 para desencadenar un bucle de retroalimentación con BMP2 para el desarrollo coordinado de estos cojines. ^[11] También se ha encontrado que Tbx2 suprime temporalmente la proliferación y diferenciación de un subconjunto de las células primarias del miocardio. ^[14]

Finalmente, durante el desarrollo anterior del cerebro, BMP estimula la expresión de Tbx2, que suprime la señalización de FGF. Esta supresión de la señalización de FGF reprime aún más la expresión de Flrt3 , que es necesaria para el desarrollo anterior del cerebro.

Defectos congénitos asociados

Se sabe que Tbx2 funciona de manera dependiente de la dosis; por lo tanto, la duplicación o deleción de la región que abarca Tbx2 puede causar varios defectos congénitos, que incluyen: microcefalia , varios defectos del tabique ventricular y anomalías esqueléticas. ^{[15] [16] [17]} Algunas anomalías específicas se analizan más adelante. Las mutaciones en TBX2 provocan predisposición a las hernias . ^[18]

Anormalidades de los dígitos

Durante el desarrollo de la yema de las extremidades, la regulación a la baja de Tbx2 no inhibe la señalización de Shh / FGF4; por lo tanto, resulta en un aumento del tamaño de la yema de la extremidad y la duplicación del cuarto dedo, la polidactilia. ^[10] Frente a esto, cuando Tbx2 está sobreexpresado o duplicado, las yemas de las extremidades son más pequeñas y pueden tener un número de dígitos reducido debido a la terminación temprana de la señalización Shh y FGF4 . ^[10]

Defectos del tabique ventricular

Esta es una categoría amplia que abarca muchos defectos cardíacos congénitos más específicos. De los relacionados con Tbx2, algunos son causados ​​por duplicación o sobreexpresión de Tbx2, y otros son causados ​​por deleción de la región del gen Tbx2. Por ejemplo, los pacientes con una duplicación de la región del gen Tbx2 han presentado anomalías auriculoventriculares que incluyen: defecto del tabique interventricular, foramen oval permeable, coartación aórtica, insuficiencia de la válvula tricúspide y estenosis de la válvula mitral. ^{[17] Por el} contrario, aquellos con deleción del gen Tbx2 han presentado hipertensión pulmonar y otros defectos cardíacos, pero se informa menos. ^{[19] [16]}

Papel en la tumorigénesis

Tbx2 se ha relacionado con cánceres asociados con el pulmón, mama, huesos, páncreas y melanoma. Se sabe que se sobreexpresa en este grupo de cánceres, alterando las vías de señalización celular que conducen a la tumorigénesis. Se han sugerido y estudiado varias vías utilizando modelos de genes knockout de ratón dentro de las vías de señalización. Actualmente, la investigación que utiliza el modelo knockout de Tbx2 para el estudio de la tumorigénesis es limitada.

p14ARF / MDM2 / p35 / p21 Vía ^CIP1 . Cuando se regula al alza, Tbx2 inhibe p21 CIP1 ^. La p21 ^CIP1 es necesaria para la senescencia del tejido y, cuando se ve comprometida, deja al tejido vulnerable a las señales que promueven el tumor. ^[20]

Vía Wnt / beta-catenina . El papel de Tbx2 en la señalización de Wnt aún no se ha confirmado; sin embargo, la regulación positiva de Tbx2 en la vía de señalización de la beta-catenina conduce a la pérdida de la molécula de adhesión E-cadherina . ^[21] Esto devuelve las células a un estado mesenquimatoso y facilita la invasión de las células tumorales.

Vía de señalización EGR1 . Finalmente, la regulación positiva de Tbx2 aumenta su interacción con EGR1 . EGR1 reprime NDGR1 para aumentar la proliferación celular, lo que resulta en metástasis o desarrollo de tumores. ^[22]

En conjunto, la regulación positiva de Tbx2 en estas vías de señalización puede conducir al desarrollo de tumores malignos.

Objetivo de tratamiento del cáncer

Comprender las vías de señalización y el papel de Tbx2 en la tumorigénesis puede ayudar a desarrollar tratamientos contra el cáncer dirigidos a genes. Debido a que Tbx2 está regulado al alza en varios tipos de células cancerosas en múltiples sistemas de órganos, el potencial de la terapia génica es optimista. Los científicos están interesados ​​en dirigirse a un pequeño dominio de Tbx2 y Tbx3 para reducir su expresión y utilizar pequeños péptidos conocidos por suprimir los genes tumorales para inhibir la proliferación. Un estudio in vitro que utilizó una línea celular de cáncer de próstata humano bloqueó Tbx2 endógeno usando vectores retrovirales negativos dominantes de Tbx2 encontró una proliferación de células tumorales reducida. ^[23] Además, el mismo estudio sugiere apuntar a WNT3A debido a su papel en la señalización celular con Tbx2, mediante la utilización de un antagonista de WNT como SFRP-2. Debido a que las células somáticas tienen baja expresión de Tbx2, un tratamiento con el gen Tbx2 dirigido dejaría ilesas a las células somáticas sanas, proporcionando así un tratamiento con baja toxicidad y efectos secundarios negativos. ^[8] Todavía se requiere mucha investigación para determinar la eficacia de estos genes específicos para los tratamientos contra el cáncer.

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000121068 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000000093 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• TBX2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .