El factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β ) es una citocina multifuncional que pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante que incluye tres [1] isoformas de mamíferos diferentes (TGF-β 1 a 3, símbolos de HGNC TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) y muchas otras proteínas de señalización . Las proteínas TGFB son producidas por todos los linajes de glóbulos blancos .
Se activan los complejos de TGF-β con otros factores para formar un complejo de serina / treonina quinasa que se une a los receptores de TGF-β . Los receptores de TGF-β están compuestos por subunidades de receptores de tipo 1 y tipo 2. Después de la unión de TGF-β, el receptor quinasa tipo 2 fosforila y activa el receptor quinasa tipo 1 que activa una cascada de señalización. [2] Esto conduce a la activación de diferentes sustratos aguas abajo y proteínas reguladoras, induciendo la transcripción de diferentes genes diana que funcionan en la diferenciación, quimiotaxis, proliferación y activación de muchas células inmunes. [2] [3]
El TGF-β es secretado por muchos tipos de células, incluidos los macrófagos, en una forma latente en la que forma un complejo con otros dos polipéptidos, la proteína de unión del TGF-beta latente (LTBP) y el péptido asociado a la latencia (LAP). Las proteinasas séricas como la plasmina catalizan la liberación del TGF-β activo del complejo. Esto ocurre a menudo en la superficie de los macrófagos donde el complejo TGF-β latente se une a CD36 a través de su ligando, trombospondina-1 (TSP-1). Los estímulos inflamatorios que activan los macrófagos mejoran la liberación de TGF-β activo al promover la activación de plasmina. Los macrófagos también pueden endocitar complejos de TGF-β latentes unidos a IgG que son secretados por las células plasmáticas y luego liberan TGF-β activo en el líquido extracelular. [4] Entre sus funciones clave se encuentra la regulación de los procesos inflamatorios , particularmente en el intestino. [5] El TGF-β también juega un papel crucial en la diferenciación de las células madre, así como en la regulación y diferenciación de las células T. [6] [7]
Debido a su papel en la regulación y diferenciación de las células madre e inmunes, es una citoquina muy investigada en los campos del cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas.
La superfamilia de TGF-β incluye proteínas inhibidoras del crecimiento endógenas; un aumento en la expresión de TGF-β a menudo se correlaciona con la malignidad de muchos cánceres y un defecto en la respuesta de inhibición del crecimiento celular a TGF-β. Entonces, sus funciones inmunosupresoras llegan a dominar, contribuyendo a la oncogénesis. [8] La desregulación de sus funciones inmunosupresoras también está implicada en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, aunque su efecto está mediado por el entorno de otras citocinas presentes. [5]
Estructura
Los 3 tipos principales de mamíferos son:
- TGF beta 1 - TGFB1 [9] [10]
- TGF beta 2 - TGFB2 [11] [12]
- TGF beta 3 - TGFB3 [13] [14]
Un cuarto miembro, TGF beta 4, ha sido identificado en aves [15] - TGRB4 (sinónimos: factor beta-4 asociado a hemorragia endometrial (EBAF) [ cita requerida ] , preproproteína Lefty [ cita requerida ] , LEFTA [ cita requerida ] ; Izquierda -Factor de Determinación Derecho 2; LEFTYA; Factor de Determinación Izquierdo-Derecho A; Factor de Crecimiento Transformador Beta-4; Proteína Lefty-2; Proteína Lefty-A [16] [17] [18] [19] ). [20]
Un cuarto miembro de la subfamilia, TGFB4, ha sido identificado en aves y un quinto, TGFB5, solo en ranas. [15]
Las estructuras peptídicas de las isoformas de TGF-β son muy similares (homologías del orden de 70 a 80%). Todos están codificados como grandes precursores de proteínas ; TGF-β1 contiene 390 aminoácidos y TGF-β2 y TGF-β3 contienen cada uno 412 aminoácidos. Cada uno tiene un péptido señal N-terminal de 20-30 aminoácidos que requieren para la secreción de una célula, una pro-región llamada péptido asociado a latencia (LAP - Alias: Pro-TGF beta 1, LAP / TGF beta 1), y una región C-terminal de 112-114 aminoácidos que se convierte en la molécula de TGF-β madura después de su liberación de la región pro por escisión proteolítica . [21] La proteína TGF-β madura se dimeriza para producir una proteína activa de 25 KDa con muchos motivos estructurales conservados. [22] TGF-β tiene nueve residuos de cisteína que se conservan entre su familia. Ocho forman enlaces disulfuro dentro de la proteína para crear una estructura de nudos de cisteína característica de la superfamilia TGF-β. La novena cisteína forma un enlace disulfuro con la novena cisteína de otra proteína TGF-β para producir un dímero. [23] Se cree que muchos otros residuos conservados en TGF-β forman una estructura secundaria a través de interacciones hidrofóbicas. La región entre la quinta y la sexta cisteínas conservadas alberga el área más divergente de proteínas TGF-β que está expuesta en la superficie de la proteína y está implicada en la unión al receptor y la especificidad de TGF-β.
Complejo de TGF-β latente
Los tres TGF-β se sintetizan como moléculas precursoras que contienen una región propéptida además del homodímero de TGF-β. [24] Una vez sintetizado, el homodímero de TGF-β interactúa con un péptido asociado a la latencia (LAP), una proteína derivada de la región N-terminal del producto del gen TGF-β, formando un complejo llamado Small Latent Complex (SLC) . Este complejo permanece en la célula hasta que se une a otra proteína llamada proteína de unión a TGF-β latente (LTBP), formando un complejo más grande llamado complejo latente grande (LLC). Es esta LLC la que se secreta a la matriz extracelular (MEC). [25]
En la mayoría de los casos, antes de que se secrete LLC, el precursor de TGF-β se escinde del propéptido pero permanece unido a él por enlaces no covalentes. [26] Después de su secreción, permanece en la matriz extracelular como un complejo inactivado que contiene tanto el LTBP como el LAP, que deben procesarse más para liberar TGF-β activo. [27] La unión de TGF-β al LTBP es por enlace disulfuro que le permite permanecer inactivo al evitar que se una a sus receptores [ cita requerida ] . Debido a que los diferentes mecanismos celulares requieren distintos niveles de señalización de TGF-β, el complejo inactivo de esta citoquina brinda la oportunidad de una mediación adecuada de la señalización de TGF-β. [27]
Se conocen cuatro isoformas de LTBP diferentes, LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 y LTBP-4. [28] La mutación o alteración de LAP o LTBP puede resultar en una señalización inadecuada de TGF-β. Los ratones que carecen de LTBP-3 o LTBP-4 demuestran fenotipos compatibles con los fenotipos observados en ratones con señalización alterada de TGF-β. [29] Además, las isoformas específicas de LTBP tienen una propensión a asociarse con isoformas específicas de LAP • TGF-β. Por ejemplo, se informa que LTBP-4 se une solo a TGF-β1, [30] por lo tanto, la mutación en LTBP-4 puede conducir a complicaciones asociadas a TGF-β que son específicas de tejidos que involucran predominantemente a TGF-β1. Además, las diferencias estructurales dentro de los LAP proporcionan diferentes complejos de TGF-β latentes que son selectivos pero a estímulos específicos generados por activadores específicos.
Activación
Aunque el TGF-β es importante en la regulación de actividades celulares cruciales, actualmente solo se conocen unas pocas vías de activación de TGF-β, y aún no se comprende bien el mecanismo completo detrás de las rutas de activación sugeridas. Algunas de las vías de activación conocidas son específicas de células o tejidos, mientras que otras se observan en múltiples tipos de células y tejidos. [27] [31] Las proteasas, las integrinas, el pH y las especies reactivas del oxígeno son solo algunos de los factores actualmente conocidos que pueden activar el TGF-β, como se analiza a continuación. [32] [33] [34] Es bien sabido que las perturbaciones de estos factores de activación pueden conducir a niveles de señalización de TGF-β no regulados que pueden causar varias complicaciones que incluyen inflamación, trastornos autoinmunes, fibrosis, cáncer y cataratas. [35] [36] En la mayoría de los casos, un ligando de TGF-β activado iniciará la cascada de señalización de TGF-β siempre que los receptores I y II de TGF-β estén disponibles para unirse. Esto se debe a una alta afinidad entre TGF-β y sus receptores, lo que sugiere por qué la señalización de TGF-β recluta un sistema de latencia para mediar su señalización. [27]
Activación independiente de la integrina
Activación por proteasa y metaloproteasa
La plasmina y varias metaloproteinasas de matriz (MMP) desempeñan un papel clave en la promoción de la invasión tumoral y la remodelación tisular al inducir la proteólisis de varios componentes de la ECM. [32] El proceso de activación de TGF-β implica la liberación de LLC de la matriz, seguida de una proteólisis adicional del LAP para liberar TGF-β a sus receptores. Se sabe que MMP-9 y MMP-2 escinden el TGF-β latente. [35] El complejo LAP contiene una región de bisagra sensible a la proteasa que puede ser el objetivo potencial de esta liberación de TGF-β. [36] A pesar de que se ha demostrado que las MMP desempeñan un papel clave en la activación de TGF-β, los ratones con mutaciones en los genes MMP-9 y MMP-2 aún pueden activar TGF-β y no muestran ningún fenotipo de deficiencia de TGF-β , esto puede reflejar una redundancia entre las enzimas activadoras [27], lo que sugiere que podrían estar involucradas otras proteasas desconocidas.
Activación por pH
Las condiciones ácidas pueden desnaturalizar el LAP. El tratamiento del medio con extremos de pH (1,5 o 12) dio como resultado una activación significativa de TGF-β como se muestra en los ensayos de radio-receptor, mientras que el tratamiento con ácido suave (pH 4,5) produjo solo el 20-30% de la activación alcanzada por pH 1,5 . [37]
Activación por especies reactivas de oxígeno (ROS)
La estructura de LAP es importante para mantener su función. La modificación de la estructura de LAP puede alterar la interacción entre LAP y TGF-β y, por tanto, activarla. Los factores que pueden causar dicha modificación pueden incluir radicales hidroxilo de especies reactivas de oxígeno (ROS). El TGF-β se activó rápidamente después de la exposición a la radiación in vivo ROS. [33]
Activación por trombospondina-1
La trombospondina-1 (TSP-1) es una glicoproteína matricelular que se encuentra en el plasma de pacientes sanos con niveles en el rango de 50 a 250 ng / ml. [38] Se sabe que los niveles de TSP-1 aumentan en respuesta a una lesión y durante el desarrollo. [39] TSP-1 activa el TGF-beta latente [40] formando interacciones directas con el complejo TGF-beta latente e induce un reordenamiento conformacional que le impide unirse al TGF-beta maduro. [41]
Activación por alfa (V) que contiene integrinas
El tema general de las integrinas participan en la activación de TGF-β1 latente surgió de estudios que examinaron mutaciones / knockouts de integrina β6, [42] alpha v integrina, [43] β8 integrina y en LAP. Estas mutaciones produjeron fenotipos que eran similares a los fenotipos observados en ratones knockout para TGF-β1. [44] Actualmente hay dos modelos propuestos de cómo las integrinas que contienen αV pueden activar el TGF-β1 latente; el primer modelo propuesto es induciendo un cambio conformacional en el complejo TGF-β1 latente y, por lo tanto, liberando el TGF-β1 activo y el segundo modelo es mediante un mecanismo dependiente de proteasa. [34]
Vía del mecanismo de cambio de conformación (sin proteólisis)
La integrina αVβ6 fue la primera integrina que se identificó como activador de TGF-β1. [27] Los LAP contienen un motivo RGD que es reconocido por la gran mayoría de las integrinas que contienen αV, [45] y la integrina αVβ6 puede activar TGF-β1 al unirse al motivo RGD presente en LAP-β1 y LAP-β 3. [46] Al unirse, induce fuerzas celulares mediadas por la adhesión que se traducen en señales bioquímicas que pueden conducir a la liberación / activación de TGFb de su complejo latente. [47] Se ha demostrado que esta vía activa el TGF-β en las células epiteliales y no asocia las MMP. [48]
Mecanismo de activación dependiente de integrina proteasa
Debido a que MMP-2 y MMP-9 pueden activar TGF-β a través de la degradación proteolítica del complejo TGF beta latente, las integrinas que contienen [35] αV activan TGF-β1 al crear una conexión cercana entre el complejo TGF-β latente y las MMP. Se sugiere que las integrinas αVβ6 y αVβ3 se unen simultáneamente al complejo de TGF-β1 latente y a las proteinasas, induciendo simultáneamente cambios conformacionales del LAP y secuestrando las proteasas muy próximas. Independientemente de la participación de MMP, este mecanismo aún necesita la asociación de integrinas y eso lo convierte en una vía no proteolítica. [34] [49]
Vías de señalización
Señalización canónica: la vía SMAD
Los Smads son una clase de proteínas de señalización intracelular y factores de transcripción para la familia de moléculas de señalización TGF-β. Esta vía se parece conceptualmente a la vía de transducción de señales de Jak-STAT caracterizada por la activación de receptores de citocinas implicados, por ejemplo, en la vía de cambio de isotipo de las células B. Como se indicó anteriormente, la unión del ligando de TGF-β al receptor de TGF-β, el receptor quinasa tipo 2 fosforila y activa el receptor quinasa tipo 1 que activa una cascada de señalización. En el caso de Smad, los Smad activados por receptor son fosforilados por la cinasa del receptor de TGF-β tipo 1, y estos continúan formando complejos con otros Smad, que pueden translocarse al núcleo celular para inducir la transcripción de diferentes efectores. [50]
Más específicamente, los complejos de TGF-β activados se unen al dominio de tipo 2 del receptor de TGF-β que luego recluta y fosforila un receptor de tipo 1. El receptor de tipo 1 luego recluta y fosforila un SMAD regulado por receptor (R-SMAD). El R-SMAD luego se une al SMAD común (coSMAD) SMAD4 y forma un complejo heterodimérico. Este complejo luego ingresa al núcleo celular donde actúa como factor de transcripción para varios genes, incluidos los que activan la vía de la proteína quinasa 8 activada por mitógenos , que desencadena la apoptosis . La vía SMAD está regulada por inhibición por retroalimentación. SMAD6 y SMAD7 pueden bloquear los receptores de tipo I. [51] También hay pruebas sustanciales de que la señalización dependiente de TGF-β a través de la vía SMAD-3 es responsable de muchas de las funciones inhibidoras de TGF-β que se analizan en secciones posteriores y, por lo tanto, está implicada en la oncogénesis. [52]
Los Smads no son las únicas vías de señalización reguladas por TGFß. Las proteínas de señalización que no son de Smad pueden iniciar una señalización paralela que eventualmente coopera con los Smad o diafonía con otras vías de señalización importantes. Entre ellos, la familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) que incluye las quinasas reguladas extracelular (ERK1 y 2), las quinasas Jun N-terminales (JNK) y la p38 MAPK juegan un papel importante en la señalización de TGFß. [53] ERK 1 y 2 se activan a través de la vía Raf-Ras-MEK1 / 2 inducida por estímulos mitogénicos como el factor de crecimiento epidérmico, [54] mientras que JNK y p38 MAPK son activados por la MAPK quinasa, activada ellos mismos por el TGFß -quinasa-1 activada (TAK1) ante estímulos de estrés. [55]
Apoptosis a través de la vía DAXX
TGF-β induce apoptosis, o muerte celular programada, en linfocitos y hepatocitos humanos. La importancia de esta función es clara en ratones deficientes en TGF-β que experimentan hiperproliferación y autoinmunidad no regulada. [47] En una vía apoptótica separada de la asociación de la proteína 6 asociada a la muerte (DAXX) con el receptor de muerte Fas , hay evidencia de asociación y unión entre DAXX y el receptor quinasa tipo 2 de TGF-β, donde DAXX se une a la C -región terminal del receptor de TGF-β tipo 2. [56] Se desconoce el mecanismo molecular exacto, pero como descripción general, la proteína quinasa 2 que interactúa con el homeodominio (HIPK2) fosforila DAXX, que luego activa la quinasa 1 inductora de señal de apoptosis (ASK1), que luego activa la Vía de la quinasa amino-terminal Jun (JNK) y, por lo tanto, apoptosis como se ve en el panel izquierdo de la imagen adyacente. [57] [58]
Inhibidores del receptor de TGFβ
RepSox es un inhibidor selectivo de TGFβRI / ALK5 que inhibe la unión de ATP a TGFβRI y la subsecuente fosforilación de TGFβRI, inhibiendo así la señalización de TGF-β. [59] También SB-431542 [60] y A83-01 [61] inhiben TGFβRI / ALK5 y el receptor de tipo I ALK4 / 7. Galunisertib es el inhibidor selectivo y potente de la quinasa TGFβRI. [62]
Imitador de TGF-β
El gusano parásito Heligmosomoides polygyrus secreta una molécula que imita la capacidad del TGF-β de mamífero para unirse al complejo TGFβR y desencadenar vías de señalización aguas abajo [63] . Esta molécula, denominada Hp -TGM, no comparte homología de secuencia con TGF-β y es secretada por H. polygyrus en una forma biológicamente activa. Hp -TGM consta de 5 dominios, y los tres primeros se muestran cruciales para la interacción con el complejo TGFβR, con funciones para los dominios 4 y 5 aún no conocidas [64] [65] . Es importante destacar que Hp -TGM se muestra prometedor como nuevo terapéutico, ya que induce menos fibrosis que el TGF-β in vivo en ratones y puede usarse para inducir poblaciones de células T reguladoras FOXP3 + humanas que tenían una estabilidad mucho mayor que las inducidas por TGF-β [66] .
Efectos sobre las células inmunes
Linfocitos T
El TGF-β1 juega un papel en la inducción de las células T CD4 + tanto de las Treg inducidas (iTregs), que tienen una función reguladora, como de las células T h 17 , que secretan citocinas proinflamatorias. [67] [68]
El TGF-β1 solo precipita la expresión de Foxp3 y la diferenciación de Treg de las células T colaboradoras activadas, y se desconoce el mecanismo de esta diferenciación para las células reguladoras T inducidas y las células reguladoras T naturales. En modelos de ratón, el efecto de TGF-β1 parece depender de la edad. [69]
Los estudios muestran que la neutralización de TGF-β1 in vitro inhibe la diferenciación de células T colaboradoras en células T h 17. El papel de TGF-β1 en la generación de células T h 17 va en contra de su conceptualización dominante como una citoquina antiinflamatoria; sin embargo, el requisito compartido entre las células inmunes inflamatorias y antiinflamatorias sugiere que un desequilibrio entre estos dos tipos de células puede ser un vínculo importante con la autoinmunidad. [67] Se requiere la coactivación por IL-6 de células dendríticas activadas, que sirve para activar el factor de transcripción STAT3 , además de TGF-β1 para la diferenciación de células T h 17. Sin embargo, el mecanismo molecular de la diferenciación de Th 17 no se comprende bien. [69] Debido a que las células T h 17 son distintas de los linajes T h 1 y T h 2 en que se ha demostrado que son capaces de realizar funciones reguladoras, esto es una prueba más de la función reguladora de TGF-β1 en el sistema inmunológico. [70]
Linfocitos B
El TGF-β tiene principalmente efectos inhibidores sobre los linfocitos B. TGF-β inhibe la proliferación de células B. Se desconoce el mecanismo exacto, pero hay pruebas de que el TGF-β inhibe la proliferación de células B al inducir el factor de transcripción Id3, que induce la expresión del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 21 (un regulador de la progresión del ciclo celular a través de las fases G1 y S), y reprimir otros genes reguladores clave como c-myc y ATM. [71] [72] CD40, una molécula de superficie clave en la activación de la respuesta inmune innata, puede inducir la expresión de Smad7 para revertir la inhibición del crecimiento de células B inducida por TGF-β. [73] El TGF-β también bloquea la activación de las células B y promueve el cambio de clase de IgA tanto en las células B humanas como en las de ratón y tiene una función inhibidora de la producción de anticuerpos. [71]
TGF-β también induce la apoptosis de células B inmaduras o en reposo; el mecanismo es desconocido, pero puede superponerse con su vía antiproliferación. Se ha demostrado que TGF-β regula negativamente c-myc como lo hace en la inhibición de la proliferación de células B. También se sabe que induce el inhibidor IKBa de NF-κB, que inhibe la activación de NF-κB. [74] NF-κB es un factor de transcripción que regula la producción de citocinas como IL-1, TNF-a y defensinas, aunque su función en la apoptosis puede estar separada de esta función.
Macrófagos
El consenso general en la literatura es que TGF-β estimula los monocitos en reposo e inhibe los macrófagos activados. Para los monocitos, se ha demostrado que TGF-β funciona como un quimioatrayente y también como un regulador positivo de la respuesta inflamatoria. [75] Sin embargo, también se ha demostrado que TGF-β regula a la baja la producción de citocinas inflamatorias en monocitos y macrófagos, probablemente por la inhibición antes mencionada de NF-κB. [76] Esta contradicción puede deberse al hecho de que se ha demostrado que el efecto de TGF-β depende en gran medida del contexto. [77]
Se cree que el TGF-β juega un papel en la activación de macrófagos alternativos que se observa en ratones delgados, y estos macrófagos mantienen un fenotipo antiinflamatorio. Este fenotipo se pierde en ratones obesos, que no solo tienen más macrófagos que los ratones delgados, sino también macrófagos activados clásicamente que liberan TNF-α y otras citocinas proinflamatorias que contribuyen a un entorno proinflamatorio crónico. [78]
Ciclo celular
TGF-β juega un papel crucial en la regulación del ciclo celular al bloquear el progreso a través de la fase G1 . El TGF-β provoca la síntesis de las proteínas p15 y p21, que bloquean el complejo ciclina: CDK responsable de la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb). Por tanto, TGF-β bloquea el avance a través de la fase G1 del ciclo. [79] Al hacerlo, TGF-β suprime la expresión de c-myc , un gen que participa en la progresión del ciclo celular G1. [79]
Significación clínica
Cáncer
En las células normales, TGF-β, actuando a través de su vía de señalización, detiene el ciclo celular en la etapa G1 para detener la proliferación, inducir la diferenciación o promover la apoptosis. En muchas células cancerosas, partes de la vía de señalización de TGF-β están mutadas y TGF-β ya no controla la célula. Estas células cancerosas proliferan. Las células estromales circundantes (fibroblastos) también proliferan. Ambas células aumentan su producción de TGF-β. Este TGF-β actúa sobre las células estromales circundantes, las células inmunes, las células endoteliales y del músculo liso. Provoca inmunosupresión y angiogénesis , lo que hace que el cáncer sea más invasivo. [80] El TGF-β también convierte las células T efectoras, que normalmente atacan al cáncer con una reacción inflamatoria (inmunitaria), en células T reguladoras (supresoras), que desactivan la reacción inflamatoria. La integridad normal del tejido se conserva mediante interacciones de retroalimentación entre diferentes tipos de células que expresan moléculas de adhesión y secretan citocinas. La interrupción de estos mecanismos de retroalimentación en el cáncer daña un tejido. Cuando la señalización de TGF-β no controla la actividad de NF-κB en las células cancerosas, esto tiene al menos dos efectos potenciales: primero, permite que el tumor maligno persista en presencia de células inmunes activadas, y segundo, la célula cancerosa dura más tiempo que las células inmunes porque sobrevive en presencia de mediadores apoptóticos y antiinflamatorios. [81]
Tuberculosis
Se ha demostrado que la infección por Mycobacterium tuberculosis (Mtb), o tuberculosis, produce un aumento de los niveles de TGF-β activo dentro del pulmón. [82] [83] Debido a la amplia gama de efectos supresores del TGF-β en las células inmunitarias, el modelo informático ha predicho que el bloqueo del TGF-β puede mejorar las respuestas inmunitarias y el resultado de la infección. [84] La investigación en modelos animales ha demostrado además que el TGF-β altera las respuestas inmunitarias y la eliminación de la señalización del TGF-β da como resultado una respuesta mejorada de las células T y una menor carga bacteriana. [85] [86] [87] Por lo tanto, las terapias que bloquean el TGF-β pueden tener el potencial de mejorar la terapia para la tuberculosis.
Cardiopatía
Un estudio en animales sugiere que el colesterol suprime la capacidad de respuesta de las células cardiovasculares al TGF-β y sus cualidades protectoras, lo que permite que se desarrolle aterosclerosis y enfermedades cardíacas , mientras que las estatinas , medicamentos que reducen los niveles de colesterol, pueden mejorar la capacidad de respuesta de las células cardiovasculares a las acciones protectoras. de TGF-β. [88]
TGF-β participa en la regeneración del corazón de pez cebra.
síndrome de Marfan
La señalización de TGF-β probablemente también juega un papel importante en la patogenia del síndrome de Marfan , [89] una enfermedad caracterizada por altura desproporcionada, aracnodactilia , ectopia del lentis y complicaciones cardíacas como prolapso de la válvula mitral y agrandamiento de la aorta aumentando la probabilidad de disección aórtica . Si bien el defecto subyacente en el síndrome de Marfan es la síntesis defectuosa de la glucoproteína fibrilina I, normalmente un componente importante de las fibras elásticas , se ha demostrado que el fenotipo del síndrome de Marfan puede aliviarse mediante la adición de un antagonista de TGF-β en los ratones afectados. [90] Esto sugiere que, si bien los síntomas del síndrome de Marfan pueden parecer compatibles con un trastorno del tejido conectivo, es más probable que el mecanismo esté relacionado con la reducción del secuestro de TGF-β por la fibrilina. [91]
Síndrome de Loeys-Dietz
La señalización de TGF-β también se altera en el síndrome de Loeys-Dietz, que es causado por mutaciones en el receptor de TGF-β.
Obesidad y diabetes
La vía de señalización de TGF-β / SMAD3 es importante en la regulación de la homeostasis de la glucosa y la energía y podría desempeñar un papel en la nefropatía diabética .
Como se señaló anteriormente en la sección sobre macrófagos, la pérdida de señalización de TGF-β en la obesidad es un factor que contribuye al medio inflamatorio generado en el caso de la obesidad. [78]
Las células T reguladoras inducidas (iTreg), estimuladas por TGF-β en presencia de IL-2 , suprimieron el desarrollo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo animal de esclerosis múltiple (EM) a través de una respuesta mediada por Foxp3 e IL-10 . Esto sugiere un posible papel de TGF-β e iTreg en la regulación y el tratamiento de la EM. [92]
Se han observado niveles reducidos de TGF-β en pacientes diagnosticados de esclerosis múltiple. [93] Su función en la esclerosis múltiple puede explicarse por la función del TGF-β en la regulación de la apoptosis de las células T h 17 . [93] Cuando los niveles de TGF-β disminuyen, no pueden inducir la apoptosis de las células T h 17. [93] Las células T h 17 secretan TNF-α, que induce la desmielinización del oligodendroglial a través del receptor de TNF 1. [94] La disminución de los niveles de TGF-β conduce a un aumento de las células T h 17 y posteriormente a un aumento de los niveles de TNF α. [93] Como resultado, se produce la desmielinización de las neuronas. [93] También se ha observado que el TGF-β induce el crecimiento de oligodendrocitos ( células productoras de vaina de mielina ). [93] Por lo tanto, la disminución de los niveles de TGF-β durante la EM también puede prevenir la remielinización de neuronas. [93]
Neurológico
Se encuentran concentraciones más altas de TGF-β en la sangre y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con los sujetos de control, [95] lo que sugiere un posible papel en la cascada neurodegenerativa que conduce a los síntomas y patología de la enfermedad de Alzheimer. El papel de TGF-β en la disfunción neuronal sigue siendo un área activa de investigación. [96] [97]
Otro
La vía hiperactiva de TGF-β, con un aumento de TGF-β2, [98] se informó en los estudios de pacientes que padecían queratocono . [99]
Existe evidencia sustancial en estudios en animales y en humanos de que el TGF-β en la leche materna puede ser un factor inmunorregulador clave en el desarrollo de la respuesta inmune infantil, moderando el riesgo de enfermedad atópica o autoinmunidad. [100]
El envejecimiento de la piel es causado en parte por el TGF-β , que reduce la grasa subcutánea que le da a la piel una apariencia y textura agradables. TGF-β hace esto bloqueando la conversión de fibroblastos dérmicos en células grasas ; con menos células grasas debajo para brindar apoyo, la piel se vuelve flácida y arrugada. La grasa subcutánea también produce catelicidina , que es un péptido que combate las infecciones bacterianas. [101] [102]
Ver también
- Anita Roberts , bióloga molecular que hizo observaciones pioneras de TGF-β
Referencias
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enlaces externos
- Descripción de los genes productores de TGF beta en ncbi.nlm.nih.gov
- Diagrama de la vía de señalización de TGF beta en genome.ad.jp
- El sistema TGF-beta - Nature Reviews Molecular Cell Biology
- SMART : anotación de dominio TGFB - Laboratorio Europeo de Biología Molecular Heidelberg
- TGF-beta en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Los bioquímicos resuelven la estructura de TGF-Beta y su receptor. 2008 : muestra el dímero de TGF-β3 en el receptor de TGFB
- Medición de TGF-β1 latente humano
- Diagrama de la vía de TGF beta
- Entrada IntroPro - IPR016319