TRPV1

TRPV1
Identificadores
Alias	TRPV1 , VR1, canal catiónico potencial de receptor transitorio subfamilia V miembro 1
Identificaciones externas	OMIM : 602076 MGI : 1341787 HomoloGene : 12920 GeneCards : TRPV1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 17 (humano) [1] Banda 17p13.2 Comienzo 3.565.444 pb [1] Final 3.609.411 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 11 (ratón) [2] Banda 11 B4 | 11 45,25 cm Comienzo 73.234.292 pb [2] Final 73.261.242 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • de nucleótidos de unión • actividad del canal iónico • fosfoproteína de unión • unión a ATP • catión transmembrana transportador actividad • actividad de los canales de cationes • ligando actividad del canal iónico • la actividad del canal de liberación de calcio • actividad del canal iónico temperatura-gated • proteína de unión idénticos • regulador de canal de cloruro actividad • la actividad del receptor de señalización transmembrana • excitatorio extracelular de ligando de iones actividad del canal • la actividad del canal de calcio • la actividad del canal de iones con entrada de ligando extracelular • fosfatidilinositol unión • unión de iones metálicos • calmodulina unión • GO: proteína de unión 0001948 Componente celular • componente integral de la membrana • postsináptica membrana • proyección celular • membrana • plasma membrana • sinapsis • celular unión • dendríticas columna vertebral membrana • citosol • neuronal cuerpo celular • componente intrínseco de plasma membrana • dendrita • lado externo de la membrana plasmática • neurona de proyección • integral componente de la membrana plasmática • mitocondria Proceso biológico • transporte de iones • comportamiento quimiosensorial • vía de señalización del receptor de la superficie celular • transporte transmembrana de iones de calcio • termocepción • transporte de iones de calcio • respuesta inflamatoria • transporte transmembrana • liberación de iones de calcio secuestrados en el citosol • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • termogénesis inducida por la dieta • detección de estímulos químicos implicados en la percepción sensorial del dolor • activación de las células microgliales • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento • regulación positiva de la secreción de ácido gástrico • respuesta a la hormona peptídica • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento nervioso • regulación positiva del proceso biosintético del óxido nítrico • regulación negativa del establecimiento de la barrera hematoencefálica • metabolismo de los lípidos • homeostasis de la temperatura • respuesta al calor • respuesta celular al estímulo de temperatura • regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico • secreción de péptidos • detección de estímulos de temperatura implicados en la percepción sensorial del dolor • percepción sensorial del estímulo mecánico • Contracción del músculo liso involucrado en la micción • Respuesta conductual al dolor • Respuesta al dolor • Respuesta celular al alcaloide • Respuesta celular al estímulo de citocinas • Generación de fiebre • Detección del estímulo de temperatura involucrado en la termocepción • Regulación positiva del proceso apoptótico • Contracción del músculo liso de la vejiga urinaria • secreción de glutamato • percepción sensorial del dolor • respuesta celular al factor de necrosis tumoral • respuesta celular al ATP • transporte de iones transmembrana • respuesta al pH • respuesta al compuesto organonitrógeno • respuesta celular al calor • homotetramerización de proteínas • potencial postsináptico excitador • respuesta celular al pH ácido • respuesta a la capsazepina • importación de iones de calcio a través de la membrana plasmática • regulación negativa de la presión arterial sistémica • regulación negativa del corazón tasa • regulación negativa del potencial de membrana mitocondrial Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	7442	193034
Ensembl	ENSG00000196689	ENSMUSG00000005952
UniProt	Q8NER1	Q704Y3
RefSeq (ARNm)	NM_018727 NM_080704 NM_080705 NM_080706	NM_001001445
RefSeq (proteína)	NP_061197 NP_542435 NP_542436 NP_542437	NP_001001445
Ubicación (UCSC)	Crónicas 17: 3,57 - 3,61 Mb	Crónicas 11: 73,23 - 73,26 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El miembro 1 de la subfamilia V del canal catiónico potencial del receptor transitorio ( TrpV1 ), también conocido como receptor de capsaicina y receptor 1 de vainilloide , es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen TRPV1 . Fue el primer miembro aislado de las proteínas receptoras de vainilloide con potencial de receptor transitorio que a su vez son una subfamilia del grupo de proteínas con potencial de receptor transitorio. ^{[5] [6]} Esta proteína es un miembro del grupo TRPV de la familia de canales iónicos potenciales de receptores transitorios . ^[7]

La función de TRPV1 es la detección y regulación de la temperatura corporal . Además, TRPV1 proporciona una sensación de calor y dolor abrasadores ( nocicepción ). En las neuronas sensoriales aferentes primarias , coopera con TRPA1 ^{[8] [9]} (un receptor químico irritante) para mediar en la detección de estímulos ambientales nocivos. ^[10]

Función

TRPV1 es un canal catiónico no selectivo que puede ser activado por una amplia variedad de estímulos físicos y químicos exógenos y endógenos . Los activadores más conocidos de TRPV1 son: temperatura superior a 43 ° C (109 ° F); condiciones ácidas; capsaicina (el compuesto irritante de los chiles picantes); e isotiocianato de alilo , el compuesto picante de la mostaza y el wasabi. ^[11] La activación de TRPV1 produce una sensación de ardor y dolor. Sus activadores endógenos incluyen: pH bajo (condiciones ácidas), el endocannabinoide anandamida , N-oleil-dopamina y N-araquidonoil-dopamina.. Los receptores TRPV1 se encuentran principalmente en las neuronas nociceptivas del sistema nervioso periférico , pero también se han descrito en muchos otros tejidos, incluido el sistema nervioso central . TRPV1 está involucrado en la transmisión y modulación del dolor ( nocicepción ), así como en la integración de diversos estímulos dolorosos. ^{[12] [13]}

Sensibilización

La sensibilidad de TRPV1 a estímulos nocivos, como altas temperaturas, no es estática. Tras el daño tisular y la consiguiente inflamación , se liberan varios mediadores inflamatorios, como varias prostaglandinas y bradicinina . Estos agentes aumentan la sensibilidad de los nociceptores a los estímulos nocivos. Esto se manifiesta como una mayor sensibilidad a estímulos dolorosos ( hiperalgesia ) o sensación de dolor en respuesta a estímulos no dolorosos ( alodinia ). La mayoría de los agentes proinflamatorios sensibilizantes activan la vía de la fosfolipasa C. Fosforilación de TRPV1 por la proteína quinasa Cse ha demostrado que desempeña un papel en la sensibilización de TRPV1. La escisión de PIP2 por PLC-beta puede resultar en la desinhibición de TRPV1 y, como consecuencia, contribuir a la sensibilidad de TRPV1 a estímulos nocivos.

Desensibilización

Tras una exposición prolongada a la capsaicina , la actividad de TRPV1 disminuye, un fenómeno llamado desensibilización . Los iones de calcio extracelulares son necesarios para este fenómeno, por lo que la entrada de calcio y el consiguiente aumento de calcio intracelular median este efecto. Varias vías de señalización como calmodulina y calcineurina , y la disminución de PIP 2 , se han implicado en la desensibilización de TRPV1. Se cree que la desensibilización de TRPV1 es la base del efecto analgésico paradójico de la capsaicina.

Importancia clínica

Sistema nervioso periférico

Como resultado de su participación en la nocicepción , TRPV1 ha sido un objetivo para el desarrollo de analgésicos . Se han utilizado tres estrategias principales:

TRPV1 Usar

El receptor TRPV1 es útil para poder medir cómo un organismo puede detectar cambios de temperatura. En el laboratorio, el receptor puede eliminarse de los ratones, lo que les impide detectar diferencias en la temperatura ambiente. En el campo farmacéutico, esto permite el bloqueo de los receptores de calor, lo que brinda a los pacientes con trastornos inflamatorios o dolores ardientes intensos la oportunidad de curarse sin dolor. La falta del receptor TRPV1 da una idea del cerebro en desarrollo, ya que el calor puede matar a la mayoría de los organismos en dosis suficientemente grandes, por lo que este proceso de eliminación muestra a los investigadores cómo la incapacidad para sentir el calor puede ser perjudicial para la supervivencia de un organismo y luego traducir esto a Trastornos humanos por calor.

Antagonistas

Los antagonistas bloquean la actividad de TRPV1, reduciendo así el dolor. Los antagonistas identificados incluyen el antagonista competitivo capsazepina y el antagonista no competitivo rojo de rutenio . Estos agentes podrían ser útiles cuando se apliquen sistémicamente. ^[14] Las compañías farmacéuticas han desarrollado numerosos antagonistas de TRPV1. Los antagonistas de TRPV1 han demostrado eficacia para reducir la nocicepción de modelos de dolor inflamatorio y neuropático en ratas. ^[15] Esto proporciona evidencia de que TRPV1 es el único receptor de capsaicina ^[16]En los seres humanos, los fármacos que actúan en los receptores TRPV1 podrían usarse para tratar el dolor neuropático asociado con la esclerosis múltiple , la quimioterapia o la amputación , así como el dolor asociado con la respuesta inflamatoria del tejido dañado, como en la osteoartritis . ^[17]

Estos medicamentos pueden afectar la temperatura corporal ( hipertermia ), lo que constituye un desafío para la aplicación terapéutica. Por ejemplo, se midió una ganancia de temperatura transitoria (~ 1 ° C durante una duración de aproximadamente 40 minutos, volviendo a la línea de base a los 40 minutos) en ratas con la aplicación del antagonista de TRPV1 AMG-9810 . ^[18] El papel de TRPV1 en la regulación de la temperatura corporal ha surgido en los últimos años. Sobre la base de una serie de antagonistas selectivos de TRPV que causan un leve aumento de la temperatura corporal ( hipertermia ), se propuso que TRPV1 es tónicamente activo in vivo y regula la temperatura corporal ^[18]diciéndole al cuerpo que "se enfríe". Sin estas señales, el cuerpo se sobrecalienta. Asimismo, esto explica la propensión de la capsaicina (un agonista de TRPV1) a provocar sudoración (es decir, una señal para reducir la temperatura corporal). En un informe reciente, se encontró que los canales TRPV1 tónicamente activos están presentes en las vísceras y mantienen un efecto supresor continuo sobre la temperatura corporal. ^[19] Recientemente, se propuso que la función predominante de TRPV1 es el mantenimiento de la temperatura corporal. ^{[20] Los}  experimentos han demostrado que el bloqueo de TRPV1 aumenta la temperatura corporal en múltiples especies, incluidos roedores y humanos, lo que sugiere que TRPV1 está involucrado en el mantenimiento de la temperatura corporal. ^[18] En 2008, AMG-517, un antagonista de TRPV1 altamente selectivo se retiró de los ensayos clínicos debido a la causa de la hipertermia (aumento medio de ~ 38,3 ° C, que fue más intenso en el día 1, pero se atenuó en los días 2 a 7. ^[21] Otra molécula, SB-705498 , también se evaluó en la clínica, pero no se informó su efecto sobre la temperatura corporal. ^{[22] [23]} A medida que aumentamos la comprensión del agonismo específico de modalidad de TRPV1, parece que las terapias de próxima generación dirigidas a TRPV1 tienen el potencial de evitar la hipertermia. ^[24] Además, para al menos dos indicaciones o enfoques, esto puede ser un tema secundario. Cuando el enfoque terapéutico (p. Ej., En analgesia) es la desensibilización mediada por agonistas, los efectos hipertérmicos de los antagonistas pueden no ser relevantes. En segundo lugar, en aplicaciones como el antagonismo de TRPV1 para el tratamiento de afecciones graves como la insuficiencia cardíaca, puede haber una compensación aceptable con la hipertermia leve, aunque no se observó hipertermia en modelos de roedores de insuficiencia cardíaca tratados con BCTC, SB-366791 o AMG-9810. ^{[25] [26]} Modificación postraduccional de la proteína TRPV1 por su fosforilaciónes fundamental para su funcionalidad. Los informes publicados por los NIH sugieren que la fosforilación de TRPV1 mediada por Cdk5 es necesaria para la apertura de su canal inducida por ligando. ^[27]

Agonistas

TRPV1 es activado por numerosos agonistas de fuentes naturales. ^[28] Agonistas como capsaicina y resiniferatoxinaactivan TRPV1 y, tras una aplicación prolongada, hacen que la actividad de TRPV1 disminuya (desensibilización), lo que conduce al alivio del dolor a través de la disminución subsiguiente de la liberación de moléculas inflamatorias mediada por TRPV1 después de exposiciones a estímulos nocivos. Los agonistas se pueden aplicar localmente en el área dolorida en varias formas, generalmente como un parche o un ungüento. Numerosas cremas que contienen capsaicina están disponibles sin receta, que contienen bajas concentraciones de capsaicina (0.025 - 0.075%). Se debate si estas preparaciones conducen realmente a la desensibilización de TRPV1; es posible que actúen a través de una contrairritación. Las nuevas preparaciones que contienen una concentración más alta de capsaicina (hasta un 10%) se encuentran en ensayos clínicos. ^[29]Los parches de capsaicina al ocho por ciento están disponibles recientemente para uso clínico, con evidencia de apoyo que demuestra que un tratamiento de 30 minutos puede proporcionar hasta 3 meses de analgesia al causar la regresión de las neuronas que contienen TRPV1 en la piel. ^[30] Actualmente, estos tratamientos deben volver a administrarse en un horario regular (aunque poco frecuente) para mantener sus efectos analgésicos.

Metabolitos de ácidos grasos

Se ha demostrado que ciertos metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados estimulan las células de una manera dependiente de TRPV1. Los metabolitos del ácido linoleico , incluidos los ácidos 13 ( S ) -hidroxi-9Z, 11E-octadecadienoico (13 (S) -HODE), 13 ( R ) -hidroxi-9Z, 11E-octadecadienoico (13 ( R ) -HODE, Ácido 9 ( S ) -hidroxi-10 (E), 12 (Z) -octadecadienoico (9 ( S ) -HODE), ácido 9 ( R ) -hidroxi-10 (E), 12 (Z) -octadecadienoico (9 ( R ) -HODE), y sus respectivos análogos ceto, 13-oxoODE y 9-oxoODE (ver 13-HODE y 9-HODEsecciones sobre acciones directas), activan las neuronas periféricas y centrales que detectan el dolor del ratón. Los informes no están de acuerdo con las potencias de estos metabolitos, por ejemplo, el más potente, el 9 ( S ) -HODE, que requiere al menos 10 micromoles / litro. ^[31] o una concentración más fisiológica de 10 nanomoles / litro ^[32] para activar TRPV1 en neuronas de roedores. La dependencia de TRPV1 de las actividades de estos metabolitos parece reflejar su interacción directa con TPRV1. Aunque son agonistas relativamente débiles de TRPV1 en comparación con la anandamida, ^[31] se ha propuesto que estos metabolitos de linoleato actúan a través de TRPV1 en la mediación de la percepción del dolor en roedores ^{[32] [33] [34]}y causar daño a las células epiteliales de las vías respiratorias y contribuir así a la enfermedad del asma ^[35] en ratones y, por lo tanto, posiblemente en humanos. Ciertos metabolitos del ácido araquidónico , incluidos el ácido 20-hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraenoico (véase Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ) ^[36] y 12 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 12 S , 14 Z -ácido eicosatetraenoico (12 (S) -HpETE), 12 ( S ) -hidroxi-5 Z , 8 Z , 10E , 12 S , 14 Z -ácido eicosatetraenoico (12 ( S ) -HETE (ver 12-HETE ), hepoxilina A3 (es decir , ácido 8R / S-hidroxi-11,12-oxido-5Z, 9E, 14Z-eicosatrienoico) y HxB3 (es decir, ácido 10R / S-hidroxi-11,12-oxido-5Z, 8Z, 14Z-eicosatrienoico) también activa TRPV1 y, por lo tanto, puede contribuir a la hiperalgesia táctil y la alodinia (ver Hepoxilina # Percepción del dolor ). ^{[37] [38] [39]}

Los estudios con ratones, cobayas y tejidos humanos y en cobayas indican que otro metabolito del ácido araquidónico, la prostaglandina E2 , opera a través de su receptor acoplado a la proteína prostaglandina EP3 G para desencadenar respuestas de tos . Su mecanismo de acción implica la activación y / o sensibilización de los receptores TRPV1 (así como TRPA1 ), presumiblemente por un mecanismo indirecto. El polimorfismo genético en el receptor EP3 (rs11209716 ^[40] ) se ha asociado con la tos inducida por inhibidores de la ECA en humanos. ^{[41] [42]}

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (ver resolvinas ), neuroprotectina D1 (NPD1) y maresina 1 (Mar1) son metabolitos de los ácidos grasos omega 3 , ácido eicosapentaenoico (para RvE1) o ácido docosahexaenoico (para RvD2, NPD1 y Mar1). ). Estos metabolitos son miembros de mediadores pro-resolución especializados.(SPM) clase de metabolitos que funcionan para resolver diversas reacciones inflamatorias y enfermedades en modelos animales y, se propone, en humanos. Estos SPM también amortiguan la percepción del dolor que surge de varias causas basadas en la inflamación en modelos animales. El mecanismo detrás de sus efectos amortiguadores del dolor implica la inhibición de TRPV1, probablemente (al menos en ciertos casos) por un efecto indirecto en el que activan otros receptores ubicados en las neuronas o microglia o astrocitos cercanos . Se ha propuesto que los receptores CMKLR1 , GPR32 , FPR2 y NMDA son los receptores a través de los cuales operan estos SPM para regular negativamente TRPV1 y, por lo tanto, la percepción del dolor.^{[43] [44] [45] [46] [47]}

Conjugados de ácidos grasos

N-araquidonoil dopamina , un encontrado endocannabinoide en el ser humano CNS, estructuralmente similar a la capsaicina, activa el canal TRPV1 con una CE 50 de aproximadamente de 50 nM. ^[13]

La N-oleil-dopamina, otro agonista endógeno, se une al VR1 humano con una Ki de 36 Nm. ^[48]

También se ha demostrado que otra anandamida endocannabinoide actúa sobre los receptores TRPV1. ^[49]

AM404 -an metabolito activo de paracetamol (también conocido como paracetamol) -que sirve como un anandamida inhibidor de la recaptación y la COX inhibidor también sirve como un agonista de TRPV1 potente. ^[50]

El cannabidiol cannabinoide biosintetizado por plantas también muestra "activación directa o indirecta" de los receptores TRPV1. ^{[51] [52]} TRPV1 se colocaliza con los receptores CB1 y los receptores CB2 en las neuronas sensoriales y cerebrales , respectivamente, y otros cannabinoides vegetales como CBN , CBG , CBC , THCV y CBDV también son agonistas de este canal iónico . ^{[53] [51]} También hay evidencia de que los componentes no cannabinoides del metaboloma secundario del cannabis, como el mirceno, activan el TRPV1.^[54]

Sistema nervioso central

TRPV1 también se expresa en niveles elevados en el sistema nervioso central y se ha propuesto como un objetivo para el tratamiento no solo del dolor sino también de otras afecciones como la ansiedad . ^[55] Además, TRPV1 parece mediar la depresión sináptica a largo plazo (LTD) en el hipocampo . ^[56] LTD se ha relacionado con una disminución en la capacidad de crear nuevos recuerdos, a diferencia de su potenciación opuesta a largo plazo.(LTP), que ayuda en la formación de la memoria. Un patrón dinámico de LTD y LTP que ocurre en muchas sinapsis proporciona un código para la formación de la memoria. La depresión a largo plazo y la posterior poda de sinapsis con actividad reducida es un aspecto importante de la formación de la memoria. En cortes de cerebro de rata, la activación de TRPV1 con calor o capsaicina indujo LTD, mientras que la capsazepina bloqueó la capacidad de la capsaicina para inducir LTD. ^[56] En el tronco encefálico (núcleo del tracto solitario), TRPV1 controla la liberación asincrónica y espontánea de glutamato de aferentes viscerales craneales amielínicos, procesos de liberación que están activos a temperaturas normales y, por lo tanto, bastante distintos de las respuestas de TRPV1 en el calor doloroso. ^[57] Por lo tanto, puede haber un potencial terapéutico en la modulación de TRPV1 en el sistema nervioso central, quizás como tratamiento para la epilepsia (TRPV1 ya es un objetivo en el sistema nervioso periférico para aliviar el dolor).

Interacciones

Se ha demostrado que TRPV1 interactúa con:

• CALM1 , ^[58]
• SNAPAP , ^[59] y
• SYT9 . ^[59]
• CBD ^[60]
• AEA ^[60]
• NPR1 ^[26]
• PKG ^[26]

Descubrimiento

Se sabía que las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) de los mamíferos expresaban un canal iónico sensible al calor que podía ser activado por la capsaicina. ^[61] El grupo de investigación de David Julius, por lo tanto, creó una biblioteca de ADNc de genes expresados ​​en neuronas del ganglio de la raíz dorsal , expresó los clones en células HEK 293 y buscó células que respondieran a la capsaicina con entrada de calcio (que normalmente HEK-293 no hacer). Después de varias rondas de selección y división de la biblioteca, en 1997 se identificó finalmente un solo clon que codifica el canal TRPV1. Fue el primer canal TRPV en ser identificado. ^[5]

Ver también

• Capsaicina
• Capsinoides
• Vainilloides
• Vainillotoxina
• Receptor de cannabinoides
• Descubrimiento y desarrollo de antagonistas de TRPV1
• Rojo rutenio

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000196689 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000005952 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Receptores vainilloides + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O35433 (miembro 1 de la subfamilia V del canal catiónico potencial del receptor transitorio de rata) en el PDBe-KB .