TRPV6 es una proteína de los canales de calcio (Ca 2+ ) de membrana que está particularmente involucrada en el primer paso en la absorción de Ca 2+ en el intestino .
TRPV6 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TRPV6 , ABP / ZF, CAT1, CATL, ECAC2, HSA277909, LP6728, ZFAB, canal catiónico potencial del receptor transitorio subfamilia V miembro 6, HRPTTN | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 606680 MGI : 1927259 HomoloGene : 56812 GeneCards : TRPV6 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 142,87 - 142,89 Mb | Crónicas 6: 41,62 - 41,64 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Clasificación
Potencial de receptor transitorio El miembro 6 de la subfamilia de vainilloides (TRPV6) es un canal epitelial de Ca 2+ que pertenece a la familia de proteínas del potencial de receptor transitorio (TRP). [5] La familia TRP es un grupo de proteínas de canal críticas para la homeostasis iónica y la percepción de diversos estímulos físicos y químicos. Los canales TRP pueden detectar temperatura , presión osmótica , olfato , gusto y fuerzas mecánicas. [5] [6] El genoma humano codifica 28 canales TRP, que incluyen seis canales TRPV . [5] La alta selectividad de Ca 2+ de TRPV5 y TRPV6 hace que estos canales sean distintos de los otros cuatro canales TRPV (TRPV1-TRPV4). [7] TRPV5 y TRPV6 están involucrados en el transporte de Ca 2+ , mientras que TRPV1 a TRPV3 son sensores de calor con diferentes umbrales de temperatura para la activación, y TRPV4 está involucrado en la detección de osmolaridad . [8] [9] Los defectos genéticos en el gen TRPV6 están relacionados con el hiperparatiroidismo neonatal transitorio y la pancreatitis crónica temprana en el lugar . La desregulación de TRPV6 también está involucrada en hipercalciuria , formación de cálculos renales , trastornos óseos, defectos en la diferenciación de queratinocitos , deformidades esqueléticas, osteoartritis , esterilidad masculina , síndrome de Pendred y ciertos subtipos de cáncer . [8] [9]
Identificación
Peng et al identificaron TRPV6 en 1999 de duodeno de rata en un esfuerzo por buscar proteínas transportadoras de Ca 2+ involucradas en la absorción de Ca 2+ . [10] TRPV6 también se llamó proteína de transporte de calcio 1 (CaT1) [10] [11] inicialmente, aunque los nombres canal de calcio epitelial 2 (ECaC2) [12] [13] y similar a CaT1 (CaT-L) [14] fueron También se utilizó en los primeros estudios para describir el canal. [10] [12] [13] [14] Los ortólogos humanos y de ratón de TRPV6 fueron clonados por Peng et al y Weber et al, respectivamente. [11] [12] El nombre TRPV6 se confirmó en 2005. [15]
Ubicación de genes, ubicación cromosómica y filogenia
El gen TRPV6 humano se encuentra en el locus cromosómico 7q33-34 muy cerca de su homólogo TRPV5 en 7q35. [16] [17] El gen TRPV6 en humanos codifica ARNm de 2906 pb de longitud . [17] A diferencia de la mayoría de las otras proteínas, que inician la traducción con un codón AUG , la traducción de TRPV6 se inicia mediante una lectura no mediada por el codón AUG. [18] La proteína TRPV6 tiene una extensión N-terminal de 40 aa de largo en la placenta y en algunos entornos fisiológicos en comparación con la versión anotada de la proteína utilizada en estudios biológicos. [18] Sin embargo, aún está por determinarse si la versión larga de la proteína TRPV6 es la forma dominante en diferentes tejidos.
Especies | Humano | Rata | Ratón |
Localización cromosómica | 7q33-q34 | 4q22 | 6B2 |
Anotado aa longitud | 725 | 727 | 727 |
In vivo aa longitud a | 765 | 767 | 767 |
Nucleótido RefSeq | NM_018646 | NM_053686 | NM_022413 |
Proteína RefSeq | NP_061116 | NP_446138 | NP_071858 |
un ser verificado en diferentes tejidos.
Se ha planteado la hipótesis de que los genes Trpv5 y Trpv6 se generaron a partir de un único gen ancestral mediante eventos de duplicación de genes . [16] [19] El análisis filogenético ha demostrado que los parálogos de TRPV6 en mamíferos , saurópsidos , anfibios y condrictios surgieron de eventos de duplicación independientes en el antepasado de cada grupo. [19] Se especula que dos homólogos de Trpv selectivos de Ca 2+ especializados surgieron como una adaptación para lograr un mayor grado de especialización funcional para afrontar distintos desafíos renales de los animales terrestres. [19]
Se han identificado dos alelos del gen TRPV6 en humanos (originalmente señalados como CaT-La y CaT-Lb). [14] Estos alelos exhiben polimorfismos acoplados que generan dos versiones del mismo gen. [14] [20] Los polimorfismos dan lugar a una "variante ancestral" y una "variante derivada" que se diferencian en cinco bases y tres aminoácidos. [14] [20] Los códigos de alelos ancestrales para C197 (157, entre paréntesis están numerados de aminoácidos anotados), M418 (378) y M721 (681) mientras que el alelo derivado codifica para R197 (157), V418 (378) y T721 (681). [20] [21] La frecuencia del alelo ancestral TRPV6 varía entre diferentes grupos de población. [20] [21] Se plantea la hipótesis de que las presiones de selección que podrían haber cambiado la distribución del alelo TRPV6 incluyen cambios en los patrones de consumo de leche, domesticación de animales, cambio en la exposición a la luz ultravioleta debido a la migración transecuatorial, adaptaciones genómicas que proporcionan ventajas inmunitarias a las poblaciones encontrar nuevos patógenos. [20] [21] [22]
Distribución de tejidos
La proteína TRPV6 se expresa en tejidos epiteliales como intestino , riñón , placenta , epidídimo y glándulas exocrinas como páncreas , próstata y glándulas salivales , sudoríparas y mamarias . [23] [24] Se ha demostrado la expresión de la proteína TRPV6 en humanos en el esófago , estómago , intestino delgado , colon , páncreas, glándulas mamarias, ovario , tiroides y próstata mediante métodos inmunohistoquímicos . [23] La expresión de TRPV6 se limita principalmente a la membrana apical de las células epiteliales. En el intestino, la proteína se expresa en la membrana del borde en cepillo del enterocito .
Se han informado diferencias en el perfil de expresión de TRPV6 posiblemente debido a la variación en el diseño del cebador dependiente del ensayo , sondas de hibridación , PCR frente a transferencia Northern , PCR semicuantitativa frente a RT-PCR y anticuerpos utilizados para la inmunodetección. [25] El perfil de expresión de TRPV6 también se ve influenciado por la edad, el sexo, los niveles de Ca 2+ y vitamina D 3 en los alimentos, el estado hormonal, la ubicación dentro del tejido, la ubicación celular, el estado reproductivo y el estado de destete (consulte la sección Regulación ).
En humanos, se han detectado transcripciones de TRPV6 en placenta, páncreas, cáncer de próstata y duodeno y próstata mediante transferencia Northern; y en duodeno, yeyuno, placenta, páncreas, testículo, riñón, cerebro y colon mediante PCR semicuantitativa. [13] En roedores, la expresión de TRPV6 se ha validado en el duodeno, ciego, intestino delgado, colon, placenta, páncreas, próstata y epidídimo mediante transferencia Northern. [10] [17] [26] En el ratón, la abundancia de transcripción de TRPV6 medida por RT-PCR es la siguiente: próstata> estómago, cerebro> pulmón> duodeno, ciego, corazón, riñón, hueso> colon> músculo esquelético> páncreas. [27]
Los datos de Human Protein Atlas y RNA-Seq sugieren que el mRNA de TRPV6 es bajo en la mayoría de los tejidos excepto en la placenta, glándula salival, páncreas y próstata. [24] [28] El ARNm de TRPV6 se expresa en el dominio apical de los osteoclastos murinos del hueso cortical. [29] [30] Los osteocitos corticales y trabeculares no expresan ARNm de TRPV6, mientras que los osteoblastos muestran una expresión débil. [31]
Estructura y propiedades biofísicas
Estructura primaria y secundaria
En general, cuatro subunidades de TRPV6 se organizan para formar un canal tetramérico que muestra una simetría cuádruple . [8] [32] Comenzando desde el N-terminal y moviéndose hacia el C-terminal de la proteína, cada polipéptido TRPV6 contiene: una hélice N-terminal, un dominio de repetición de anquirina (ARD) que contiene seis repeticiones de anquirina, una estructura de horquilla β dominio enlazador formado por dos cadenas β , un motivo hélice-vuelta-hélice, una hélice pre-SI, dominio TM formado por seis hélices TM (S1 a S6), un bucle de poros (también llamado bucle P), anfipático Hélice de TRP, gancho C-terminal y una cadena β de seis residuos (β3) ( Figura 1 ). [8] [32]
Estructura terciaria y cuaternaria
La proteína del canal TRPV6 muestra una simetría cuádruple y contiene dos compartimentos principales: un dominio transmembrana de 30 Å de altura con un poro de canal de iones central y un borde intracelular de ~ 70 Å de alto y un borde intracelular de ~ 110 Å de ancho que encierra un 50 Å × 50 Å cavidad amplia cavidad debajo del canal de iones. [32] El agrupamiento de cuatro subunidades TRPV6 forma un poro acuoso que exhibe una simetría cuádruple ( Figura 2 ). Una hélice pre-SI une la porción intracelular de la proteína al dominio TM a través de un dominio enlazador formado por una estructura de horquilla β y un motivo hélice-vuelta-hélice. Las hélices S1 a S4 forman un haz helicoidal transmembrana o dominio TM que se inserta casi perpendicularmente al plano de la membrana plasmática. [32]
Los elementos del módulo de poros se componen de S5, S6 y el bucle P en los dominios TM. [32] El módulo de poros de cada polipéptido TRPV6 participa en interacciones entre subunidades para formar un poro iónico central ( Figura 1 ). [32] Los elementos formadores de poros de cada subunidad TRPV6 también interactúan con los dominios S1-S4 del polipéptido adyacente en una disposición de dominios intercambiados. [32] [33] Las interacciones entre subunidades también ocurren entre los lazos extracelulares S1-S2 y los lazos S5-P y S6-P de las subunidades vecinas TRPV6. [32] El sitio de glicosilación unido a N conservado en el bucle S1-S2 es necesario para la activación mediada por Klotho . [34] La porción de la falda intracelular de la proteína TRPV6 se compone principalmente de repeticiones de anquirina. [32] El dominio TRP está orientado en paralelo a la membrana y participa en interacciones hidrofóbicas con el dominio TM y las interacciones hidrofílicas en la falda intracelular. La hélice N-terminal, el gancho C-terminal y las láminas β (formadas por la estructura de horquilla β en el dominio enlazador) en el canal participan en interacciones entre subunidades con los ARD para proporcionar un marco para sostener los elementos de la falda intracelular juntos. [8] [32]
Arquitectura de poros y sitios de unión a cationes
El poro TRPV6 tiene cuatro elementos principales, a saber, el vestíbulo extracelular, un filtro de selectividad, una cavidad hidrófoba y una puerta inferior. [32] [35] [36] Frente al lumen central del canal, un filtro de selectividad de cuatro residuos ( 538 TIID 541 ) que contiene cuatro cadenas laterales de Aspartato 541 (D541) (una de cada protómero) es fundamental para la selectividad de Ca 2+ y otras propiedades biofísicas del canal. [32] [35] [36] Este filtro forma un anillo cargado negativamente que discrimina entre iones según su tamaño y carga. Las mutaciones en el residuo crítico formador de poros de TRPV6 bloquea la captación de Ca 2+ ; se ha utilizado una estrategia para generar modelos de pérdida de función de TRPV6 para examinar el papel del canal en la fisiología animal. [35] [36] Se cree que existen cuatro tipos diferentes de sitios de unión de cationes en el canal TRPV6. [32] El sitio 1 está ubicado en el poro central y comparte el mismo plano que está ocupado por los residuos selectivos clave D541. Se cree que el sitio 2 está presente aproximadamente 6-8 Å por debajo del sitio 1 seguido por el sitio 3, que está ubicado en el eje del poro central, aproximadamente 6,8 Å debajo del sitio 2. Se cree que los sitios 2 y 3 interactúan con hidratación parcial o ecuatorial. Iones Ca 2+ . Finalmente, cuatro sitios de unión de cationes simétricos en el vestíbulo extracelular median el reclutamiento de cationes hacia el vestíbulo extracelular de TRPV6 y se denominan sitios de reclutamiento. [32]
Permeación de iones
La conductancia de TRPV6 para cationes divalentes sigue la preferencia: Ca 2+ > Ba 2+ > Sr 2+ > Mn 2 . El Mg 2+ intracelular inhibe TRPV6 y contribuye a la fuerte rectificación hacia adentro exhibida por el canal. [37] La actividad de captación de TRPV6 es inhibida por los cationes divalentes Pb 2 , Cu 2+ , Cd 2+ , Zn 2 , Co 2+ , Fe 2+ y trivalentes La 3+ , Fe 3+ , Gd 3+ . La concentración de iones para lograr la inhibición varía de 1 a 10 μM. [38] La proteína TRPV6 es constitutiva con una conductancia de canal único de 42-58 ps. [7] [39] A concentraciones bajas de Ca 2+ , un solo ión Ca 2+ se une al filtro de selectividad formado por D541 y permite la permeación de Na + . A una concentración alta de Ca 2+ , la permeación de Ca 2+ se produce mediante un mecanismo de imitación que implica la formación de conformaciones de corta duración que implican la unión de tres iones Ca 2+ al residuo D541. [39]
Puerta de canal
Los cambios conformacionales involucrados en la apertura del canal están articulados alrededor del residuo Alanina 566 (A566) y ocurren en la hélice S6 que reviste los poros ( Figura 3 ). [39] La parte superior de la hélice S6 sufre una transición helicoidal de α a π que fuerza a la parte inferior de la hélice a girar 100 grados e inclinarse 11 grados del eje de los poros. [39] Este cambio conformacional mueve la parte inferior de la hélice que cierra el poro y, por lo tanto, ensancha el tamaño del poro. El cambio conformacional altera los residuos frente al eje de los poros y desencadena la formación de nuevas subunidades de enlaces electrostáticos y puentes salinos que compensan el alto costo energético de la transición helicoidal α a π desfavorable que se produce durante la apertura del canal. [39]
Regulación por fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ) y calmodulina (CaM)
La afluencia de Ca 2+ dentro de la célula desencadena mecanismos de retroalimentación negativa para suprimir la actividad de TRPV6 y prevenir la sobrecarga de Ca 2+ . [9] La actividad del canal TRPV6 está regulada por el nivel intracelular de fosfolípido fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ) y las interacciones con el complejo Ca 2+ - Calmodulina (CaM). [9] El agotamiento de la unión de PIP 2 o CaM inactiva TRPV6. [40] [41] [42] [43] [44] La entrada de Ca 2+ en las células que expresan TRPV6 activa la fosfolipasa C (PLC) que a su vez hidroliza la PIP 2 . El agotamiento de los niveles de PIP 2 da como resultado una disminución en la actividad del canal, ya que la mayoría de los canales TRP requieren este lípido para su activación. [40] [43] [44] El lípido PIP 2 puede anular la inhibición de TRPV6 mediada por Ca 2+ -CaM. En general, la inactivación de TRPV6 por calmodulina está orquestada por un equilibrio de concentración intracelular de Ca 2+ y PIP 2 . [40] [41] [42] [43] [44]
Proteínas que interactúan
Entre más de 20 interactores TRPV6 identificados hasta ahora, las consecuencias funcionales de la proteína de unión a Ca 2+ Calmodulina (CaM) y Glucuronidasa Klotho se han caracterizado más extensamente [36, 37, 41, 42]. [34] [40] [41] [45] [46] Las consecuencias funcionales de la activación del canal TRPV6 se resumen en la siguiente tabla). [47]
Interactor | Consecuencia |
BSPRY | N / A |
Calbindin-D 28k | N / A |
Calmodulina | Inhibición |
Ciclofilina B | Activación |
FYN | Lización PO 4 |
I-MFA | N / A |
Klotho | Activación, glicosilación (Asn-357) |
NHERF4 | Activación |
NIPSNAP1 | Inhibición |
ENTUMECIDO | Inhibición |
PTEN | N / A |
PTP1B | DePO 4 lización (Tyr-161 y Tyr-162) |
RAB11A | Activación, Aumento del nivel de la membrana plasmática |
RGS2 | N / A |
RYR1 | N / A |
S100A10 | Activación, Aumento del nivel de la membrana plasmática |
SRC | Lización PO 4 (Tyr-161, 162) |
TRPC1 | Retiene en Urgencias, Inhibición |
TRPML3 | N / A |
TRPV5 | Formación de tetrameros, Creación de un nuevo canal |
Abreviaturas
Interactor de proteínas
BSPRY: Dominio B-Box y Spry que contiene proteína; FYN: Fyn Kinase Perteneciente a la familia de cinasas Src; I-MFA: inhibidor de la familia Myo D; NHERF: factor regulador del intercambiador de Na; NIPSNAP14-dominio de nitrofenilfosfatasa y homólogo 1 de proteína no neuronal similar a SNAP25; Entumecido: mutación de Drosophila que elimina la mayoría de las neuronas sensoriales del sistema nervioso periférico en desarrollo; PTP: proteína tirosina fosfatasa; Rab11a: Miembro de la familia RAS Oncogene; RGS2: regulador de señalización 2 de proteína G; RyR1: receptor de ryanodina 1; TRPC1: potencial receptor transitorio canónico 1; TRPML3: potencial receptor transitorio de mucolipina-3.
Funciones fisiologicas
Las proteínas de los canales selectivos de Ca 2+ TRPV6 y TRPV5 cooperan para mantener la concentración de calcio en órganos específicos. [22] [48] TRPV6 funciona como canales de entrada apicales de Ca 2+ que median el transporte transcelular de este ión en el intestino, la placenta y posiblemente algunos otros órganos exocrinos. TRPV6 también juega un papel importante en el transporte de calcio materno-fetal, [49] la diferenciación de queratinocitos, [50] y la homeostasis del Ca 2+ en el sistema endolinfático del sistema vestibular , [51] [52] y el mantenimiento de la fertilidad masculina. [53] [54]
Absorción de C a 2+ en el intestino
Se reconocen dos rutas de absorción de Ca 2+ : transporte paracelular y transporte transcelular (ver Figura 4 ). [55] Una dieta alta en Ca 2+ favorece el transporte paracelular del ión a lo largo del intestino, lo que le permite pasar entre las uniones estrechas intercelulares que conectan las células epiteliales. Por el contrario, en condiciones en las que el [Ca 2+ ] en la luz del intestino es menor en comparación con su concentración en el plasma (por ejemplo, durante una dieta baja en Ca 2+ ), se requiere la vía transcelular para una adecuada absorción de Ca 2+ . Tres pasos importantes en transcelular Ca 2+ transporte se reconocen: la entrada celular de Ca 2+ ion en el lado apical a través de TRPV6 (Etapa-1), la unión de Ca 2+ ion con calbindin -D 9k (Etapa-2) , y salida de Ca 2+ del lado basolateral a través de la membrana plasmática Ca 2+ ATPasa (PMCA1b). [55] La hormona vitamina D 3 (o 1,25 (OH) 2 D 3 ) juega un papel importante en la absorción intestinal de Ca 2+ mediada por TRPV6 ). [55]
Reabsorción de Ca 2+ en el riñón
A diferencia del intestino, donde TRPV6 es el guardián de la absorción de Ca 2+ , la reabsorción transcelular de este ión en el riñón se produce a través de TRPV5. Aunque TRPV5 es un guardián reconocido de la reabsorción transcelular del ión Ca 2+ en el riñón, los ratones knockout (KO) de TRPV6 también luchan por concentrar su orina y mostrar hipercalciuria. [56] Se sabe que TRPV6 co-localiza con TRPV5 Calbindin-D 28K en los dominios apicales de los túbulos contorneados distales y los túbulos de conexión [20]. Los ratones TRPV5 KO compensan la pérdida de Ca 2+ aumentando la expresión de TRPV6 en el duodeno. [56] Además, un reciente estudio de análisis de vitamina D genes de respuesta en ovina , canina y, equino riñón sugirió que TRPV6, cald 9k / cald 28k , y PMCA podría ser las principales vías orquestar transcelular Ca 2+ transporte en el riñón de oveja, perros y caballos. [57]
Transporte materno-fetal de Ca 2+
TRPV6 juega un papel indispensable en el transporte placentario de Ca 2+ . [49] La mineralización ósea fetal alcanza su punto máximo durante la última etapa del embarazo. En esta etapa, la sangre fetal tiene una concentración más alta de Ca 2+ en comparación con la sangre materna, lo que crea condiciones que requieren el transporte transcelular activo de Ca 2+ de la madre al feto. [58] [59] Este proceso es muy importante ya que los defectos en el transporte placentario de calcio pueden ser precursores de los síndromes de deficiencia de Ca 2+ y las restricciones del crecimiento intrauterino . [60] La expresión de TRPV6 aumenta 14 veces durante los últimos 4 días del período gestacional murino y coincide con la fase pico de mineralización ósea fetal. [49] La proteína TRPV6 se expresa abundantemente en los tejidos de la placenta de los mamíferos. [49] [61] [62] [63] [64] De hecho, la expresión de TRPV6 es ~ 1000 veces mayor en comparación con TRPV5. En la placenta, TRPV6 se expresa en trofoblastos y sincitiotrofoblastos . [14] [61] En ratones, el ARNm y la proteína de TRPV6 se expresan en el saco vitelino intraplacentario y la capa visceral del saco vitelino extraplacentario. [49] Más importante aún, los fetos TRPV6 KO exhiben una reducción del 40% en la actividad de transporte de 45 Ca 2+ y una disminución dramática en el peso de las cenizas (una medida de la salud ósea fetal). [49] En los seres humanos, se sabe que el estrés por cizallamiento del fluido de los trofoblastos (FSS) induce un influjo de Ca 2+ mediado por TRPV6 y promueve la formación de microvellosidades a través de un mecanismo que involucra la fosforilación de Ezrin y Akt. [sesenta y cinco]
Regulación del Ca 2+ del epidídimo e implicaciones sobre la fertilidad masculina
La regulación de la concentración de calcio en la luz del epidídimo es fundamental para la motilidad de los espermatozoides . [66] La reducción mediada por TRPV6 de la concentración luminal de Ca 2+ en el epidídimo es fundamental para la fertilidad masculina en ratones. [53] Los ratones TRPV6 KO o los ratones que expresan la versión con pérdida de función del canal TRPV6 ( ratones homocigotos Trpv6 D541A ) tienen una fertilidad gravemente afectada . [53] Los ratones que expresan TRPV6 no funcional tienen una concentración 10 veces mayor de Ca 2+ en la luz del epidídimo y la captación de Ca 2+ en este espacio se reduce de 7 a 8 veces. [53] [54] El aumento de iones Ca 2+ en la concentración de la luz del epidídimo conduce a defectos significativos en la motilidad, la capacidad de fertilización y la viabilidad de los espermatozoides en los ratones TRPV6 D541A . [53] [54] Parece que el TRPV6 y el canal de cloruro de forma transmembrana 16 A ( TMEM16A ) actúan de manera cooperativa para reducir la concentración luminal de Ca 2+ en la luz del epidídimo. [67]
La salud ósea
En condiciones de Ca2 + dietético subóptimo , los niveles normales de calcio en suero en ratones TRPV6 KO se mantienen a expensas del hueso. [68] [69] TRPV6 juega un papel importante en los osteoclastos pero no en los osteoblastos. [68] [69] En ratones, la depleción de TRPV6 da como resultado una mayor diferenciación de los osteoclastos [29] mientras que TRPV5 es esencial para la resorción ósea osteoclástica adecuada. [68]
Diferenciación de queratinocitos
La diferenciación de los queratinocitos está orquestada por el cambio de calcio, un proceso que implica un influjo de Ca 2+ en los queratinocitos que induce amplios cambios transcripcionales necesarios para la formación de desmosomas , estratificación y cornificación. [70] Los ratones TRPV6 KO muestran capas más delgadas de estrato córneo y el 20% de los ratones también presentan alopecia y dermatitis . [56] El silenciamiento de TRPV6 altera la diferenciación mediada por Ca 2+ de los queratinocitos primarios humanos y regula a la baja los marcadores de diferenciación como involucrina , transglutaminasa-1 y citoqueratina-10 . La hormona 1,25-dihidroxivitamina-D3 regula al alza TRPV6 en los queratinocitos y desencadena un influjo de Ca 2+ . Esto, a su vez, induce la expresión de vías específicas de diferenciación de queratinocitos. [50]
Papel en el oído interno
Las proteínas TRPV5 y TRPV6 se expresan en varias regiones del oído interno , así como en cultivos primarios del epitelio del conducto del conducto semicircular (SCCD). [51] [52] Algunos estudios han indicado que TRPV5 y TRPV6 son necesarios para reducir la concentración de Ca 2+ en la luz de la endolinfa de mamíferos , un requisito que es esencial para la audición y el equilibrio normales . [51] [52] [71]
Expresión uterina y placentaria de TRPV6 e implicaciones en el embarazo
Se ha informado de la expresión endometrial y uterina de TRPV6 en mamíferos. [72] [73] [74] Se cree que la expresión de TRPV6 en el útero está regulada hormonalmente por 17β-estradiol y progesterona en roedores. En los roedores, el ARNm de TRPV6 se expresa en el laberinto y la zona esponjosa, así como en las áreas del útero sin placenta. La etapa del embarazo es un regulador importante de la expresión de TRPV6. Se cree que la regulación a la baja de la expresión de TRPV5 / 6 y una disminución resultante en el transporte de Ca 2+ cambian el perfil proliferativo de los trofoblastos humanos; proceso que a su vez está vinculado al desarrollo de la preeclampsia . [73] Esta yuxtaposición de la expresión de TRPV6 y su estricta regulación por las hormonas sexuales durante el embarazo sugiere que la proteína puede ser importante para la implantación del embrión ; sin embargo, no existe evidencia concluyente de esta conexión. [72] [73] [74]
Implicaciones en las enfermedades humanas
Hiperparatiroidismo neonatal transitorio
La pérdida de TRPV6 en la placenta murina altera gravemente el transporte de Ca 2+ a través del trofoblasto y reduce el crecimiento embrionario, induce la calcificación ósea y altera el desarrollo óseo. En humanos, se cree que el transporte materno-fetal insuficiente causado por variantes genómicas patógenas de TRPV6 es una causa de defectos esqueléticos observados en informes de casos seleccionados de casos de hiperparatiroidismo neonatal transitorio (TNHP). Se cree que estas variantes comprometen la localización de la proteína en la membrana plasmática. La secuenciación del exoma de un lactante con insuficiencia torácica de inicio prenatal grave con anomalías esqueléticas fetales acompañantes indica el papel fundamental de TRPV6 en el transporte materno-fetal. El estudio indicó que las variantes heterocigotas compuestas de TRPV6 dan como resultado una submineralización grave y una displasia grave del esqueleto fetal. [75] [76] [77]
Pancreatitis crónica
La evidencia reciente indica que las variantes de pérdida de función de TRPV6 que ocurren naturalmente predisponen a ciertos datos demográficos a la pancreatitis crónica (PC) al desregular la homeostasis del calcio en las células pancreáticas. [78] [79] Los estudios de secuenciación entre pacientes con pancreatitis crónica revelaron la presencia de 33 variantes sin sentido y 2 variantes sin sentido que predispusieron a los pacientes japoneses , alemanes y franceses a un riesgo más alto de PC. [79] En general, estos estudios han demostrado que las variantes genómicas de pérdida de función de TRPV6 que inducen enfermedades están sobrerrepresentadas en pacientes con PC alemanes, franceses, chinos y japoneses en comparación con los controles en sus respectivos grupos. [78] [79] Se cree que las variantes de pérdida de función comprometen el transporte de calcio en el páncreas actuando ya sea reduciendo el nivel de proteína total y / o comprometiendo la actividad de captación de Ca 2+ por el canal. [79]
Formación de cálculos renales
El papel de TRPV6 en la formación de cálculos renales se ha sugerido a través de estudios de secuenciación realizados en una cohorte de 170 pacientes en Suiza . [80] Los estudios revelaron que la frecuencia del haplotipo de ganancia de función de TRPV6 es significativamente mayor en los formadores de cálculos de Ca 2 + ( nefrolitiasis ) en comparación con los no formadores. Los fenotipos de hipercalciuria observados en estudios en animales y estudios sobre polimorfismos de nucleótido único (SNP) de TRPV6 sugieren que el haplotipo de TRPV6 podría ser un factor de riesgo importante para hipercalciuria absortiva y renal (cálculos renales debidos a una absorción intestinal alterada y reabsorción renal, respectivamente). La menor incidencia de enfermedades de cálculos renales en afroamericanos y una prevalencia relativamente más alta de haplotipo ancestral sugieren una teoría según la cual este haplotipo confiere una ventaja de reabsorción aumentada de Ca 2+ en este grupo demográfico y reduce la incidencia de cálculos renales. [14] [20] [22] [80]
Enfermedades de reabsorción ósea
Los ratones TRPV6 KO presentan síntomas similares a los de la osteoporosis, como una densidad mineral ósea reducida e hipercalciuria. [56] La hormona estrógeno , cuya deficiencia está relacionada con la osteoporosis posmenopáusica , también regula la expresión de TRPV6 en humanos. De hecho, una menor absorción de calcio observada en mujeres posmenopáusicas de edad avanzada se atribuye a un TRPV6 reducido. [81] La porción C-terminal de soricidina es un fármaco que inhibe la actividad de captación de Ca 2+ al unirse a TRPV6. Los estudios preclínicos de este fármaco han demostrado ser muy prometedores en el tratamiento de enfermedades de reabsorción ósea. [28]
El alto grado de similitud entre los síntomas de la enfermedad de raquitismo hereditario resistente a la vitamina D (HVDRR) y los fenotipos observados en ratones TRPV6 KO ha llevado a algunos expertos a postular conexiones patológicas entre la enfermedad y la disfunción de TRPV6. [48] TRPV6 desempeña un papel condroprotector importante al regular múltiples aspectos de la función de los condrocitos , como la secreción de la matriz extracelular , la liberación de enzimas que degradan la matriz, la proliferación celular y la apoptosis . [82] Además, los ratones knockout para TRPV6 muestran múltiples fenotipos de osteoartritis (OA) como fibrilación del cartílago , edema y pérdida de proteoglicanos . [82]
Síndrome de Pendred
El gen de la disfunción Slc26a4 se ha relacionado con el síndrome de Pendred , un trastorno genético que produce sordera sindrómica en los niños. [71] [83] La enfermedad es causada por mutaciones que comprometen la función de la proteína codificada pendrina, un intercambiador de aniones Cl - / HCO3 - expresado en el oído interno. [71] [83] Se cree que la pérdida de función en este gen reduce el valor de pH de la endolinfa de mamíferos y perjudica la absorción de Ca 2+ a través de TRPV5 y TRPV6. [83] Esto a su vez podría prevenir la absorción de Ca 2+ y deteriorar la reducción luminal en la concentración de Ca 2+ dentro del sistema endolinfático del oído. [71] [83]
Cáncer
La sobreexpresión de TRPV6 ha sido validado en el colon, paratiroidea , y pancreático cáncer de tiroides [23] mientras que su expresión se informa downregulated en cáncer de esófago , [84] no pequeñas de cáncer de pulmón de células , [85] y el cáncer renal . [86] Se considera que el TRPV6 es un oncocanal que se hipotetiza para mediar la progresión del cáncer al desencadenar aberraciones inducidas por la entrada de Ca 2+ en los impulsores moleculares que regulan procesos como el ciclo celular , la apoptosis y la migración ; confiriendo así ventajas proliferativas y de supervivencia a las células cancerosas. [25] [28] [87] La sobreexpresión de TRPV6 se correlaciona fuertemente con el estadio patológico , el grado del tumor , la invasión extra-prostática, de ganglios linfáticos de metástasis , y la resistencia a andrógenos -targeted terapias en el cáncer de próstata . [14] [23] [87] [88] La expresión TRPV6 se ha promocionado como un marcador pronóstico del cáncer de próstata avanzado, ya que su expresión depende en gran medida del grado del tumor. [87] [88] La expresión de TRPV6 está significativamente elevada en el tejido de adenocarcinoma de mama en comparación con el tejido de mama normal. [89] [90] Se ha informado de la expresión de TRPV6 en múltiples líneas celulares de cáncer de mama y líneas celulares de cáncer de próstata. [87] [91] [92] [93] Las líneas celulares de cáncer de próstata PC-3 y LnCAP sobreexpresan TRPV6 en relación con las células epiteliales benignas PrEC y BPH-1. [87] El silenciamiento de TRPV6 en las células de cáncer de próstata disminuye la tasa de proliferación, la acumulación de la fase S y la expresión del antígeno nuclear de células proliferantes de marcadores tumorales (PCNA). [92] Se cree que la sobreexpresión de TRPV6 induce una captación aberrante de Ca 2 + - en la línea de cáncer de próstata y activa el factor de transcripción, el factor nuclear de células T activadas (NFAT). [92]
La expresión de TRPV6 está regulada positivamente por el estrógeno, la progesterona y el estradiol en la línea celular de cáncer de mama T47D . [90] De acuerdo con estas observaciones, el antagonista del receptor de estrógeno Tamoxifeno reduce la expresión de TRPV6 en las células T47D y suprime la captación de Ca 2+ del canal en las líneas celulares de cáncer de mama ER-positivas y ER-negativas . [94] La sobreexpresión de TRPV6 se relaciona con el cáncer de colon en estadio temprano y su silenciamiento en el cáncer de colon induce la apoptosis e inhibe la proliferación de células cancerosas. [95] En términos de mecanismo, las mutaciones dentro de los dominios de unión a calmodulina de los canales TRPV6 confieren propiedades invasivas a las células de adenocarcinoma de colon. [96] Se cree que las proteínas p38α y GADD45α regulan al alza la señalización de la expresión de TRPV6 en las células de cáncer de colon SW480 al mejorar la señalización de la vitamina D. [97] Se ha informado que TRPV6 amplifica la señalización de PI3K - PDK1 - Akt inducida por factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) en el cáncer de colon humano y promueve el cáncer de colon. [98]
TRPV6 se regula al alza en tejidos de cáncer primario de pacientes con cáncer de páncreas y promueve la proliferación de los mecanismos dependientes de NFAT de tumores neuroendocrinos de páncreas . [99] El silenciamiento de TRPV6 induce la apoptosis y la detención del ciclo celular en las células de cáncer de páncreas e inhibe su invasión, proliferación y migración. [100] La expresión forzada de TRPV6 en células de cáncer gástrico aumenta su sensibilidad a la apoptosis inducida por capsaicina, mientras que el silenciamiento del canal mediado por ARNip suprime esta sensibilidad. [101] Se ha sugerido que la regulación a la baja de TRPV6 en el carcinoma de esófago es un marcador pronóstico de supervivencia específica de la enfermedad en pacientes que padecen cáncer de esófago . [102] Se ha sugerido que la coexpresión baja de TRPV5 y TRPV6 son marcadores predictivos de una supervivencia sin recurrencia deficiente en el cáncer de pulmón de células no pequeñas . [85]
Orientación farmacológica
Se sabe que varios inhibidores químicos inhiben TRPV6. Algunos compuestos que han demostrado actividad inhibidora hacia TRPV6 incluyen TH-1177, 2-aminoetoxidifenil borato (2-APB), derivado 2-APB 22b, econazol , miconazol , derivado de piperazina Cis-22a, capsaicina , Δ 9 - tetrahidrocannabivarina , xestospongina C, Lidocaína , nanopartícula enjaulada en oro (PTX-PP @ Au NPs) y péptido sintético Sorcidin C-13 (SOR-C13). [28] Entre las diferentes estrategias de inhibición probadas hasta ahora, el péptido de 13 aminoácidos SOR-C13 ha mostrado ser el más prometedor. Este péptido de 13 aminoácidos derivado del péptido de 54 aminoácidos que se encuentra en el veneno paralítico de la musaraña de cola corta del norte ( Blarina brevicauda ) reduce el crecimiento del cáncer en modelos celulares y animales. Este agente anticanceroso completó recientemente un ensayo de seguridad clínica de fase I en el que se inscribieron 23 pacientes con tumores sólidos avanzados de origen epitelial que no respondían a todos los tratamientos estándar . [28]
Regulación
La regulación de TRPV6 se puede examinar principalmente en el contexto de sus factores fisiológicos, hormonales y moleculares. [22] La regulación hormonal de TRPV6 se ha caracterizado de manera más extensa. A este respecto, se ha examinado con considerable detalle su regulación por la hormona vitamina D 3 y las hormonas sexuales. Los estudios en roedores sugieren que el canal TRPV6 está regulado por una amplia gama de factores fisiológicos como la dieta, la edad, el sexo, el embarazo, la lactancia, las hormonas sexuales, el ejercicio, la edad y el sexo. Algunos agentes biológicos y farmacológicos que se sabe que regulan el TRPV6 incluyen glucocorticoides , fármacos inmunosupresores y diuréticos . [22]
Vitamina D
Múltiples experimentos de respuesta a dosis y de curso temporal en roedores y líneas celulares de cáncer de colon han demostrado de manera concluyente que el ARNm de TRPV6 es inducido de manera robusta por esta vitamina D en concentraciones extremadamente bajas. [103] [104] Al menos cinco elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE) en las posiciones −1,2, −2,1, −3,5, −4,3 y −5,5 kb en relación con el sitio de inicio de la transcripción (TSS) se han identificado en las transcripciones de TRPV6. [105] Entre estos cinco sitios, los VDRE en las posiciones −1.2, −2.1 y −4.3 kb son significativamente más sensibles a 1,25- (OH) 2 D 3 en comparación con los VDRE ubicados en −3.5 y −5.5 kb que no no parecen contribuir sustancialmente a la regulación transcripcional mediada por vitamina D en el intestino. [105] En cuanto al mecanismo, la transcripción de TRPV6 se inicia en respuesta a la señalización mediada por el receptor de vitamina D (VDR), aunque no se pueden descartar otros mecanismos no directos. [104] [106] Los pasos importantes en la regulación transcripcional mediada por la vitamina D incluyen 1) la unión de la vitamina D a su receptor de vitamina D afín (VDR), 2) la translocación del complejo heterodímero receptor de vitamina D (VDR) - receptor de retinoide X en el núcleo , 3) complejo de unión VDR-RXR en el promotor del gen TRPV6 , 4) reclutamiento del coactivador 1 del receptor de esteroides y ARN polimerasa II en el promotor, y 5) activación transcripcional mediada por eventos de acetilación de histona H4 . [107]
Dieta
El nivel de Ca 2+ y vitamina D en la dieta son los reguladores más importantes de la expresión de TRPV6. [104] Se cree que la expresión de TRPV6 está fuertemente modulada para ajustar la absorción de Ca 2+ de la dieta, especialmente en condiciones en las que la disponibilidad de Ca 2+ en la dieta es baja. [103] [104] En los roedores, restringir la disponibilidad de Ca 2+ en la dieta induce una regulación al alza dramática en la expresión duodenal de TRPV6. [103] [104] La entrada de calcio de la dieta y su posterior unión a calbindin-D 9k podría ser el paso limitante que modula la regulación TRPV6 dependiente de la vitamina D. [108] Cuando el Ca 2+ de la dieta es insuficiente, los niveles normales de calcio en sangre en los ratones TRPV6 KO se mantienen a expensas del hueso. [68] [69] En muchas líneas de roedores, las variaciones genéticas en el ARNm de TRPV6, calbindina-D 9k , PMCA1b influyen en la absorción intestinal de Ca y su impacto en la densidad de la médula ósea. [109]
Embarazo y lactancia
La expresión duodenal de las transcripciones de TRPV6 está regulada positivamente en ratones WT y VDR KO durante el embarazo y la lactancia . [110] La hormona prolactina regula al alza la transcripción de TRPV6 y facilita un aumento en la absorción intestinal de Ca 2+ en ratas lactantes y preñadas, posiblemente como un mecanismo de adaptación para superar la pérdida del contenido de mineralización ósea durante la lactancia. [111]
Envejecimiento
La expresión intestinal de TRPV6 en ratones varía drásticamente según la edad y la ubicación relativa del tejido. [112] La expresión duodenal de TRPV6 es indetectable en P1 y aumenta 6 veces a medida que los ratones envejecen hasta P14. De manera similar, la expresión también varía con la edad en el yeyuno , donde los niveles de TRPV6 aumentan de P1 a P14, se debilitan al mes de edad y se vuelven indetectables en ratones mayores. [112] La expresión de TRPV6 en ratas mayores (12 meses) es al menos 50% menor en comparación con sus contrapartes más jóvenes (2 meses de edad). [104] En ratones WT y VDR KO, la disminución de la absorción intestinal de Ca 2+ asociada a la edad se acompaña de una disminución de la expresión duodenal de TRPV6. [113]
Hormonas sexuales
Las hormonas sexuales juegan un papel importante en la regulación de TRPV6. En comparación con los ratones machos, las hembras exhiben un aumento 2 veces mayor en la expresión duodenal de ARNm de TRPV6 después del tratamiento con vitamina D. [114] Se cree que la regulación diferencial de TRPV6 asociada a hormonas sexuales entre los géneros está correlacionada con las diferencias en el riesgo relativo de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas de edad avanzada que, según se informó, tienen una expresión de TRPV6 y VDR más baja en comparación con los hombres. [81]
El tratamiento con estrógenos regula al alza las transcripciones de TRPV6 en 8 veces en ratones VDR KO y en 4 veces en ratones ovariectomizados . [106] Se ha observado una reducción superior al 50% en el ARNm de TRPV6 en ratones receptores de estrógeno α KO. [110] Se cree que el estrógeno podría regular de manera diferencial la absorción de Ca 2+ en el duodeno al aumentar la expresión de TRPV6 a través de ERα. [115] El agente anti-progesterona RU486 y el agente anti-estrógeno ICI 182,780 suprimen la expresión de TRPV6 en roedores por su respectiva acción antagonista sobre los receptores de progesterona y estrógeno . [116] Se sabe que el estrógeno, la progesterona y la dexametasona regulan al alza la expresión de TRPV6 en la corteza cerebral y el hipotálamo de ratones, lo que sugiere una posible participación de TRPV6 en la absorción de calcio en el cerebro . [117]
Glucocorticoides
La administración subcutánea de glucocorticoides dexametasona induce la expresión renal e intestinal de TRPV6 en ratones dentro de las 24 horas posteriores a la aplicación oral de prednisolona, reducción de TRPV6, que también se acompaña de una reducción de la absorción de Ca 2+ en el duodeno. [118] [119] La regulación intestinal de TRPV6 en respuesta a los glucocorticoides parece ser dependiente de VDR. [118] [119] El suero enzimático y la quinasa 1 regulada por glucocorticoides ( SKG1 ) regulan la expresión de TRPV6 al mejorar la fosfatidilinositol-3-fosfato-5-quinasa PIKfyve (PIP5K3). [120] Esta quinasa es fundamental para la generación del mensajero secundario PIP 2 , un conocido activador de lípidos de TRPV6. [120]
- TRPV
- TRPV5
- canales de calcio
- absorción de calcio
- vía transcelular
- mecanismo de puerta
- calmodulina
- transporte materno-fetal
- hiperparatiroidismo neonatal transitorio
- Pancreatitis crónica
- cálculos renales
- cáncer
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enlaces externos
- TRPV + Cation + Channels en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- TRPV6 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .