• la unión de iones de calcio • unión a heparina • extracelular matriz de unión • fibroblastos factor de crecimiento de unión • unión fosfatidilserina • proteoglicano de unión • unión a colágeno V • la unión del fibrinógeno • lipoproteínas de baja densidad de unión de partículas • integrina de unión • unión laminina • fibronectina • proteína de unión idénticos • unión del factor de crecimiento transformante beta • GO: 0001948 unión a proteínas • constituyente estructural de la matriz extracelular
Componente celular
• luz del retículo endoplásmico • gránulo alfa de plaquetas • superficie celular • retículo endoplásmico • exosoma extracelular • GO: 0005578 matriz extracelular • gránulo secretor • luz de gránulo alfa de plaquetas • complejo de fibrinógeno • retículo sarcoplásmico • lado externo de la membrana plasmática • citoplasma • espacio extracelular • extracelular región • matriz extracelular que contiene colágeno
Proceso biológico
• regulación positiva de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • respuesta celular al calor • regulación negativa de la fibrinólisis • fucosilación ligada a la proteína O • respuesta a la progesterona • respuesta al ión magnesio • regulación positiva de la traducción • regulación negativa de la migración de células endoteliales • negativa regulación de la adhesión celular-matriz • regulación negativa de la importación de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana plasmática • regulación positiva del proceso metabólico de especies reactivas de oxígeno • regulación positiva de la coagulación sanguínea • regulación positiva de la migración de las células endoteliales de los vasos sanguíneos • regulación positiva de la quimiotaxis de los macrófagos • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • regulación negativa de la activación del plasminógeno • regulación negativa de la migración de las células endoteliales de los vasos sanguíneos • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca • respuesta al endoplásmico estrés del retículo • regulación positiva del proceso apoptótico de las células endoteliales • respuesta a la proteína desplegada • regulación positiva de la quimiotaxis • regulación negativa de la señalización mediada por cGMP • regulación positiva de la fosforilación • respuesta inflamatoria • regulación negativa del ensamblaje de adhesión focal • respuesta inflamatoria crónica • regulación negativa de la transducción de señales mediada por óxido nítrico • absorción de células apoptóticas • organización de la matriz extracelular • regulación positiva de la activación de macrófagos • angiogénesis de brote • regulación negativa de apoptótica proceso • respuesta a la glucosa • regulación positiva de la angiogénesis • respuesta al ión calcio • regulación positiva de la producción del factor de crecimiento transformante beta1 • adhesión celular • respuesta conductual al dolor • respuesta inmune • regulación negativa de la producción de interleucina-12 • regulación positiva de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de receptores de dominio de muerte • regulación negativa de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en proceso apoptótico • respuesta a la hipoxia • regulación positiva de la migración celular • desgranulación plaquetaria • regulación negativa de la quimiotaxis de células endoteliales • regulación negativa de la proliferación de células endoteliales • regulación positiva de la migración de células endoteliales • regulación negativa de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos • reticulación de péptidos • regulación negativa del procesamiento de antígenos y presentación del antígeno peptídico o polisacárido a través del MHC de clase II • regulación negativa del procesamiento y presentación de antígenos de células dendríticas • negativo regulación de la angiogénesis • migración celular • regulación positiva de la migración de fibroblastos • respuesta al fármaco • respuesta a la testosterona • respuesta celular al factor de necrosis tumoral • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento • regulación positiva de la producción del factor de crecimiento transformante beta • respuesta a estímulos mecánicos • regulación positiva de la proliferación de la población celular • regulación positiva de la proliferación de las células del músculo liso • regulación de la diferenciación de megacariocitos • regulación negativa de la migración celular implicada en la angiogénesis del brote • regulación negativa de los vasos sanguíneos Proliferación de células endoteliales implicada en la angiogénesis de la germinación • regulación negativa de la angiogénesis de la germinación
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
7057
21825
Ensembl
ENSG00000137801
ENSMUSG00000040152
UniProt
P07996
P35441
RefSeq (ARNm)
NM_003246
NM_011580 NM_001313914
RefSeq (proteína)
NP_003237
n / A
Ubicación (UCSC)
15 Crónicas: 39,58 - 39,6 Mb
Crónicas 2: 118,11 - 118,13 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
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La trombospondina 1 , abreviada como THBS1 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen THBS1 . [5] [6]
La trombospondina 1 es una subunidad de una proteína homotrimérica unida por disulfuro. Esta proteína es una glicoproteína adhesiva que media las interacciones de célula a célula y de célula a matriz. Esta proteína puede unirse a fibrinógeno , fibronectina , laminina , colágenos de tipo V y VII e integrinas alfa-V / beta-1. Se ha demostrado que esta proteína desempeña funciones en la agregación plaquetaria, la angiogénesis y la tumorigénesis . [7] [8]
Contenido
1 función
2 Estructura
2.1 N-terminal
2.2 Dominio de procolágeno
2.3 C-terminal
3 Tratamiento del cáncer
4 Interacciones
5 referencias
6 enlaces externos
Función
La proteína trombospondina-1 es un miembro de la familia de las trombospondinas . Es una glicoproteína de matriz de múltiples dominios que se ha demostrado que es un inhibidor natural de la neovascularización y la tumorigénesis en tejido sano. Se ha atribuido a TSP1 tanto la modulación positiva como negativa de la adhesión, la motilidad y el crecimiento de las células endoteliales . Esto no debería ser sorprendente considerando que TSP1 interactúa con al menos 12 receptores de adhesión celular, incluidos CD36 , integrinas αv , integrinas β1 , sindecano y proteína asociada a integrina (IAP o CD47 ). También interactúa con numerosas proteasas involucradas enangiogénesis , que incluye plasminógeno , uroquinasa , metaloproteinasa de matriz , trombina , catepsina y elastasa .
La trombospondina-1 se une a los receptores de reelina , ApoER2 y VLDLR , lo que afecta la migración neuronal en la corriente migratoria rostral . [9]
Las diversas funciones de los TSR se han atribuido a varios motivos de reconocimiento. La caracterización de estos motivos ha llevado al uso de proteínas recombinantes que contienen estos motivos; estas proteínas recombinantes se consideran útiles en la terapia del cáncer. El TSP-1 3TSR (una versión recombinante del dominio antiangiogénico THBS1 que contiene las tres repeticiones de trombosopondina-1 tipo 1) puede activar el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1) e inhibir la migración de células endoteliales, la angiogénesis y el crecimiento tumoral. [10]
Estructura
La actividad de la trombospondin ha sido mapeada en varios dominios, en particular el dominio de unión a heparina amino-terminal , el dominio procolágeno, las repeticiones tipo I de tipo apropiadodina y el dominio carboxi-terminal globular . La proteína también contiene repeticiones de tipo II con homología similar al factor de crecimiento epidérmico y repeticiones de tipo III que contienen una secuencia RGD . [11]
N-terminal
Se ha demostrado que el dominio de unión a heparina N-terminal de TSP1, cuando se aísla como un fragmento de 25 kDa , es un potente inductor de la migración celular a altas concentraciones. Sin embargo, cuando se escinde el dominio de unión a heparina de TSP1, se ha demostrado que los dominios antiangiogénicos restantes tienen una actividad antiangiogénica disminuida a concentraciones bajas donde el aumento de células endoteliales(EC) se produce la migración. Esto puede explicarse en parte por la capacidad del dominio de unión a heparina para mediar la unión de TSP1 a las células, permitiendo que los otros dominios ejerzan sus efectos. Los roles separados que desempeña la región de unión a heparina de TSP1 en concentraciones altas versus bajas pueden ser en parte responsables de regular la naturaleza de dos caras de TSP1 y darle la reputación de ser un regulador tanto positivo como negativo de la angiogénesis. [12]
Dominio de procolágeno
Se ha demostrado que tanto el dominio procolágeno como las repeticiones de tipo I de TSP1 inhiben la neovascularización y la migración de CE . Sin embargo, es poco probable que los mecanismos de acción de estos fragmentos sean los mismos. Las repeticiones de tipo I de TSP1 son capaces de inhibir la migración de CE en un ensayo de cámara de Boyden después de una exposición de 3-4 horas, mientras que un período de exposición de 36 a 48 horas es necesario para la inhibición de la migración de CE con el dominio procolágeno. [12]Mientras que el ensayo de membrana corioalantoidea (CAM) muestra que las repeticiones de tipo I de TSP1 son antiangiogénicas, también muestra que la secuencia de procolágeno carece de actividad anti-angiogénica. Esto puede deberse en parte a que el extremo animo-terminal de TSP1 difiere más que el extremo carboxi-terminal entre especies, pero también puede sugerir diferentes mecanismos de acción. [13]
TSP1 contiene tres repeticiones de tipo I, de las cuales se ha descubierto que solo las dos segundas inhiben la angiogénesis . El motivo de repetición de tipo I es más eficaz que la proteína completa para inhibir la angiogénesis y contiene no una sino dos regiones de actividad. El extremo amino-terminal contiene un motivo rico en triptófano que bloquea la angiogénesis impulsada por el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2 o bFGF). Esta región también se ha encontrado para evitar que FGF-2 de unión ECs , lo que sugiere que su mecanismo de acción puede ser para secuestrar FGF-2. La segunda región de actividad, la región de unión a CD36 de TSP1, se puede encontrar en la mitad carboxi-terminal de las repeticiones de tipo I. [13]Se ha sugerido que la activación del receptor CD36 provoca un aumento en la sensibilidad de las CE a las señales apoptóticas. [14] [15] También se ha demostrado que las repeticiones de tipo I se unen a heparina , fibronectina , TGF-β y otros, lo que potencialmente antagoniza los efectos de estas moléculas en las CE. [16] Sin embargo, generalmente se considera que CD36 es el receptor de señalización inhibitoria dominante para TSP1, y la expresión de CE de CD36 está restringida a las CE microvasculares.
Se ha demostrado que las repeticiones de tipo I solubles disminuyen los números de CE al inhibir la proliferación y promover la apoptosis. La unión de las células endoteliales a la fibronectina invierte parcialmente este fenómeno. Sin embargo, este dominio no deja de tener una naturaleza propia de dos caras. Se ha demostrado que los fragmentos de proteínas unidos de las repeticiones de tipo I sirven como factores de unión tanto para las CE como para las células de melanoma. [17]
C-terminal
Se cree que el dominio carboxi-terminal de TSP1 media la unión celular y se ha encontrado que se une a otro receptor importante para TSP1, IAP (o CD47 ). [18] Este receptor se considera necesario para las respuestas de células vasculares mediadas por TSP1 estimuladas por óxido nítrico y la señalización de GMPc . [19] Se ha demostrado que varios dominios y receptores de TSP1 tienen actividades proadhesivas y quimiotácticas para las células cancerosas, lo que sugiere que esta molécula puede tener un efecto directo sobre la biología de las células cancerosas independientemente de sus propiedades antiangiogénicas. [20] [21]
Tratamiento para el cáncer
Un estudio ha sugerido que, al bloquear la unión de TSP1 a su receptor de superficie celular ( CD47 ), el tejido normal confiere una alta resistencia a la radioterapia contra el cáncer y ayuda a la muerte del tumor . [22]
Interacciones
Se ha demostrado que la trombospondina 1 interactúa con:
LRP1 , [23] [24] [25]
MMP2 , [26] y
Plasmina . [27] [28]
Referencias
^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137801 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000040152 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ Wolf FW, Eddy RL, muestra TB, Dixit VM (abril de 1990). "Estructura y localización cromosómica del gen de la trombospondina humana" (PDF) . Genómica . 6 (4): 685–91. doi : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90505-O . hdl : 2027,42 / 28657 . PMID 2341158 .
^ Jaffe E, Bornstein P, Disteche CM (mayo de 1990). "Mapeo del gen de la trombospondina al cromosoma 15 humano y al cromosoma 2 de ratón mediante hibridación in situ". Genómica . 7 (1): 123–6. doi : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90528-3 . PMID 2335352 .
^ "Gen Entrez: THBS1 trombospondina 1" .
↑ Atanasova, VS; Russell, RJ; Webster, TG; Cao, Q; Agarwal, P; Lim, YZ; Krishnan, S; Fuentes, yo; Guttmann-Gruber, C; McGrath, JA; Salas-Alanis, JC; Fertala, A; South, AP (julio de 2019). "La trombospondina-1 es un importante activador de la señalización de TGF-β en fibroblastos de epidermólisis bullosa distrófica recesiva" . The Journal of Investigative Dermatology . 139 (7): 1497–1505.e5. doi : 10.1016 / j.jid.2019.01.011 . PMID 30684555 .
^ Blake SM, Strasser V, Andrade N, Duit S, Hofbauer R, Schneider WJ, Nimpf J (noviembre de 2008). "Thrombospondin-1 se une al receptor ApoER2 y VLDL y funciona en la migración neuronal postnatal" . El diario EMBO . 27 (22): 3069–80. doi : 10.1038 / emboj.2008.223 . PMC 2585172 . PMID 18946489 .
^ Lopez-Dee ZP, Chittur SV, Patel B, Stanton R, Wakeley M, Lippert B, Menaker A, Eiche B, Terry R, Gutierrez LS (2012). "Thrombospondin-1 tipo 1 se repite en un modelo de enfermedad inflamatoria intestinal: perfil de transcripción y efectos terapéuticos" . PLOS ONE . 7 (4): e34590. Código Bibliográfico : 2012PLoSO ... 734590L . doi : 10.1371 / journal.pone.0034590 . PMC 3318003 . PMID 22509329 .
^ Forslöw A, Liu Z, Sundqvist KG (enero de 2007). "Comunicación del receptor dentro de la membrana plasmática de linfocitos: un papel de la familia de trombospondina de proteínas matricelulares". Ciencias de la vida celular y molecular . 64 (1): 66–76. doi : 10.1007 / s00018-006-6255-8 . PMID 17160353 . S2CID 1394973 .
^ a b Tolsma SS, Volpert OV, Good DJ, Frazier WA, Polverini PJ, Bouck N (julio de 1993). "Los péptidos derivados de dos dominios separados de la proteína de matriz trombospondina-1 tienen actividad anti-angiogénica" . The Journal of Cell Biology . 122 (2): 497–511. doi : 10.1083 / jcb.122.2.497 . PMC 2119646 . PMID 7686555 .
↑ a b Iruela-Arispe ML, Lombardo M, Krutzsch HC, Lawler J, Roberts DD (septiembre de 1999). "La inhibición de la angiogénesis por trombospondina-1 está mediada por 2 regiones independientes dentro de las repeticiones de tipo 1" . Circulación . 100 (13): 1423–31. doi : 10.1161 / 01.cir.100.13.1423 . PMID 10500044 .
^ Guo N, Krutzsch HC, Inman JK, Roberts DD (mayo de 1997). "La trombospondina 1 y los péptidos de repetición de tipo I de la trombospondina 1 inducen específicamente la apoptosis de las células endoteliales" . Investigación del cáncer . 57 (9): 1735–42. PMID 9135017 .
^ Sid B, Sartelet H, Bellon G, El Btaouri H, Rath G, Delorme N, Haye B, Martiny L (marzo de 2004). "Trombospondina 1: una proteína multifuncional implicada en la regulación del crecimiento tumoral". Revisiones críticas en oncología / hematología . 49 (3): 245–58. doi : 10.1016 / j.critrevonc.2003.09.009 . PMID 15036264 .
^ Guo N, Zabrenetzky VS, Chandrasekaran L, Sipes JM, Lawler J, Krutzsch HC, Roberts DD (julio de 1998). "Funciones diferenciales de la proteína quinasa C y las proteínas de unión a G sensibles a la toxina pertussis en la modulación de la proliferación de células de melanoma y la motilidad por trombospondina 1" . Investigación del cáncer . 58 (14): 3154–62. PMID 9679984 .
^ Prater CA, Plotkin J, Jaye D, Frazier WA (marzo de 1991). "Las repeticiones de tipo I de tipo apropiadodina de la trombospondina humana contienen un sitio de unión celular" . The Journal of Cell Biology . 112 (5): 1031–40. doi : 10.1083 / jcb.112.5.1031 . PMC 2288870 . PMID 1999454 .
^ Kosfeld MD, Frazier WA (agosto de 1992). "Identificación de secuencias de péptidos activos en el dominio de unión celular carboxilo-terminal de la trombospondina-1 humana" . La revista de química biológica . 267 (23): 16230–6. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 41990-4 . PMID 1644809 .
^ Isenberg JS, Ridnour LA, Dimitry J, Frazier WA, Wink DA, Roberts DD (septiembre de 2006). "El CD47 es necesario para la inhibición de las respuestas de las células vasculares estimuladas por óxido nítrico por la trombospondina-1" . La revista de química biológica . 281 (36): 26069–80. doi : 10.1074 / jbc.M605040200 . PMID 16835222 .
^ Chandrasekaran S, Guo NH, Rodrigues RG, Kaiser J, Roberts DD (abril de 1999). "Las actividades pro-adhesivas y quimiotácticas de la trombospondina-1 para las células del carcinoma de mama están mediadas por la integrina alfa3beta1 y reguladas por el factor de crecimiento similar a la insulina-1 y CD98" . La revista de química biológica . 274 (16): 11408–16. doi : 10.1074 / jbc.274.16.11408 . PMID 10196234 .
^ Taraboletti G, Roberts DD, Liotta LA (noviembre de 1987). "Migración de células tumorales inducida por trombospondina: la haptotaxis y la quimiotaxis están mediadas por diferentes dominios moleculares" . The Journal of Cell Biology . 105 (5): 2409-15. doi : 10.1083 / jcb.105.5.2409 . PMC 2114831 . PMID 3680388 .
^ Maxhimer JB, Soto-Pantoja DR, Ridnour LA, Shih HB, Degraff WG, Tsokos M, Wink DA, Isenberg JS, Roberts DD (octubre de 2009). "Radioprotección en tejido normal y crecimiento tumoral retardado por bloqueo de señalización CD47" . Medicina traslacional de la ciencia . 1 (3): 3ra7. doi : 10.1126 / scitranslmed.3000139 . PMC 2811586 . PMID 20161613 . Resumen de Lay - sciencedaily.com .
^ Wang S, Herndon ME, Ranganathan S, Godyna S, Lawler J, Argraves WS, Liau G (marzo de 2004). "La internalización, pero no la unión de trombospondina-1 a la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad requiere proteoglicanos de heparán sulfato". Revista de bioquímica celular . 91 (4): 766–76. doi : 10.1002 / jcb.10781 . PMID 14991768 . S2CID 12198474 .
^ Mikhailenko I, Krylov D, Argraves KM, Roberts DD, Liau G, Strickland DK (marzo de 1997). "La internalización y degradación celular de trombospondina-1 está mediada por el dominio de unión a heparina amino-terminal (HBD). Interacción de alta afinidad de HBD dimérico con la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad" . La revista de química biológica . 272 (10): 6784–91. doi : 10.1074 / jbc.272.10.6784 . PMID 9045712 .
^ Godyna S, Liau G, Popa I, Stefansson S, Argraves WS (junio de 1995). "Identificación de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP) como receptor endocítico de trombospondina-1" . The Journal of Cell Biology . 129 (5): 1403–10. doi : 10.1083 / jcb.129.5.1403 . PMC 2120467 . PMID 7775583 .
^ Bein K, Simons M (octubre de 2000). "Las repeticiones de trombospondina tipo 1 interactúan con la metaloproteinasa de matriz 2. Regulación de la actividad de metaloproteinasa" . La revista de química biológica . 275 (41): 32167–73. doi : 10.1074 / jbc.M003834200 . PMID 10900205 .
^ Silverstein RL, Leung LL, Harpel PC, Nachman RL (noviembre de 1984). "Formación compleja de trombospondina plaquetaria con plasminógeno. Modulación de activación por activador tisular" . La Revista de Investigación Clínica . 74 (5): 1625–33. doi : 10.1172 / JCI111578 . PMC 425339 . PMID 6438154 .
^ DePoli P, Bacon-Baguley T, Kendra-Franczak S, Cederholm MT, Walz DA (marzo de 1989). "Interacción de trombospondina con plasminógeno. Evidencia de unión a una región específica de la estructura kringle del plasminógeno" . Sangre . 73 (4): 976–82. doi : 10.1182 / sangre.V73.4.976.976 . PMID 2522013 .
enlaces externos
Thrombospondin + 1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
vtmi Moduladores de la superfamilia del receptor de TGFβ