Erlotinib , vendido bajo la marca Tarceva entre otros, es un medicamento que se usa para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y el cáncer de páncreas . [2] Específicamente, se usa para NSCLC con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), ya sea una mutación de sustitución del exón 19 (del19) o del exón 21 (L858R), que se ha extendido a otras partes del cuerpo . [2] Se toma por vía oral. [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Tarceva |
Otros nombres | Clorhidrato de erlotinib |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a605008 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Comprimidos por vía oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 59% |
Enlace proteico | 95% |
Metabolismo | Hígado (principalmente CYP3A4 , menos CYP1A2 ) |
Vida media de eliminación | 36,2 horas ( mediana ) |
Excreción | > 98% como metabolitos, de los cuales> 90% a través de las heces , 9% a través de la orina |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.216.020 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 22 H 23 N 3 O 4 |
Masa molar | 393,443 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen sarpullido, diarrea, dolor muscular, dolor en las articulaciones y tos. [2] [3] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas pulmonares, problemas renales , insuficiencia hepática , perforación gastrointestinal , accidente cerebrovascular y ulceración corneal . [2] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [2] Es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor , que actúa sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). [2]
Erlotinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2004. [4] [2] [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5]
Usos médicos
Cáncer de pulmón
Erlotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable cuando se agrega a la quimioterapia mejora la supervivencia general en un 19% y mejora la supervivencia libre de progresión (SSP) en un 29%, en comparación con la quimioterapia sola. [6] [7] La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó el erlotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que ha fallado en al menos un régimen de quimioterapia anterior . [8]
En el cáncer de pulmón, se ha demostrado que erlotinib es eficaz en pacientes con o sin mutaciones de EGFR, pero parece ser más eficaz en pacientes con mutaciones de EGFR. [9] [10] La supervivencia general, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia a un año son similares a la terapia estándar de segunda línea (docetaxel o pemetrexed). La tasa de respuesta general es aproximadamente un 50% mejor que la quimioterapia estándar de segunda línea. [10] Los pacientes no fumadores y exfumadores leves con adenocarcinoma o subtipos como BAC tienen más probabilidades de tener mutaciones de EGFR, pero las mutaciones pueden ocurrir en todo tipo de pacientes. Genzyme ha desarrollado una prueba para la mutación EGFR . [11]
Cáncer de páncreas
En noviembre de 2005, la FDA aprobó erlotinib en combinación con gemcitabina para el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico . [12]
Resistencia al tratamiento
Al igual que con otros inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña competitivos con ATP, como imatinib en la LMC , los pacientes desarrollan rápidamente resistencia. En el caso de erlotinib, esto ocurre típicamente de 8 a 12 meses desde el inicio del tratamiento. Más del 50% de la resistencia es causada por una mutación en el bolsillo de unión de ATP del dominio quinasa EGFR que implica la sustitución de un pequeño residuo de treonina polar con un residuo de metionina apolar grande ( T790M ). [13]
Aproximadamente el 20% de la resistencia a los fármacos se debe a la amplificación del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos , que impulsa la activación de PI3K dependiente de ERBB3 . [14] [15]
Efectos secundarios
Común
- La erupción ocurre en la mayoría de los pacientes. Esto se parece al acné y afecta principalmente a la cara y el cuello. Es autolimitado y se resuelve en la mayoría de los casos, incluso con un uso continuado. Algunos estudios clínicos han indicado una correlación entre la gravedad de las reacciones cutáneas y el aumento de la supervivencia, aunque esto no se ha evaluado cuantitativamente. [16] El Journal of Clinical Oncology informó en 2004 que "la erupción cutánea [cutánea] parece ser un marcador indirecto de beneficio clínico, pero este hallazgo debe confirmarse en estudios en curso y futuros". [17] El boletín Lung Cancer Frontiers informó en su edición de octubre de 2003, "Los pacientes con reacciones cutáneas moderadas a graves [erupciones] tienen una supervivencia mucho mejor que aquellos con reacciones leves y mucho mejor que aquellos sin manifestaciones cutáneas de los efectos de los medicamentos. . " [18]
- Diarrea
- Pérdida de apetito
- Fatiga
- Pérdida parcial de cabello (por mechones, generalmente no en grupos)
Raro
- neumonitis intersticial , que se caracteriza por tos y aumento de la disnea . Esto puede ser grave y debe tenerse en cuenta entre aquellos pacientes cuya respiración empeora de forma aguda.
- pelos encarnados , como pestañas
- toxicidad del tracto gastrointestinal
- perforaciones del tracto gastrointestinal graves o fatales
- toxicidad cutánea
- afecciones cutáneas ampollosas, con ampollas y exfoliativas (algunas fatales)
- Síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica [19]
- trastornos oculares
- lesiones corneales
- Toxicidad pulmonar
- neumonitis intersticial
- bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP)
- fibrosis pulmonar
- enfermedad pulmonar intersticial asimétrica mortal [20]
Interacciones
Erlotinib no es un sustrato para ninguno de los OATP hepáticos (OATP1B1 o OATP1B3). [21] Además, erlotinib no es un inhibidor del transportador OATP-1B1 o OATP-1B3. [22]
Erlotinib es metabolizado principalmente por la enzima hepática CYP3A4 . Los compuestos que inducen esta enzima (es decir, estimulan su producción), como la hierba de San Juan , pueden reducir las concentraciones de erlotinib, mientras que los inhibidores pueden aumentar las concentraciones. [23]
Mecanismo
Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico ( inhibidor de EGFR ). El fármaco sigue a Iressa ( gefitinib ), que fue el primer fármaco de este tipo. Erlotinib se dirige específicamente a la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , que está altamente expresada y ocasionalmente mutada en diversas formas de cáncer. Se une de forma reversible al sitio de unión del receptor de trifosfato de adenosina (ATP). [24] Para que la señal se transmita, dos moléculas de EGFR deben unirse para formar un homodímero . Estos luego usan la molécula de ATP para trans-fosforilarse entre sí en residuos de tirosina, lo que genera residuos de fosfotirosina, reclutando las proteínas de unión a fosfotirosina al EGFR para ensamblar complejos de proteínas que transducen cascadas de señal al núcleo o activan otros procesos bioquímicos celulares. Cuando erlotinib se une a EGFR, no es posible la formación de residuos de fosfotirosina en EGFR y no se inician las cascadas de señal.
sociedad y Cultura
Genentech [3] y OSI Pharmaceuticals [25] lo comercializan en los Estados Unidos y Roche en otros lugares . [26]
La patente de EE. UU. Del medicamento vencerá en 2020. [27] En mayo de 2012, el Tribunal de Distrito de Delaware de EE. UU. Aprobó una orden a favor de OSI Pharmaceutical LLC contra Mylan Pharmaceuticals sosteniendo la validez de la patente de Erlotinib. [ cita requerida ] En la India, la empresa farmacéutica genérica Cipla está luchando contra [ ¿cuándo? ] con Roche contra la patente india de este fármaco. [28] [29]
Referencias
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enlaces externos
- "Erlotinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Erlotinib" . Instituto Nacional del Cáncer .