En biología molecular , Tat es una proteína codificada por el gen tat en el VIH-1 . [1] [2] Tat es una proteína reguladora que mejora drásticamente la eficiencia de la transcripción viral . [2] Tat significa "Trans-Activador de la transcripción". La proteína consta de entre 86 y 101 aminoácidos según el subtipo. [3] Eso aumenta enormemente el nivel de transcripción del VIH.dsDNA. Antes de que Tat esté presente, se producirá una pequeña cantidad de transcripciones de ARN, que permitirán la producción de la proteína Tat. Tat luego se une a factores celulares y media su fosforilación , lo que resulta en un aumento de la transcripción de todos los genes del VIH, [4] proporcionando un ciclo de retroalimentación positiva . Esto, a su vez, permite que el VIH tenga una respuesta explosiva una vez que se produce una cantidad umbral de Tat, una herramienta útil para derrotar la respuesta del cuerpo.
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![]() Representación de un fragmento de la proteína Tat (azul) del VIH junto con dos moléculas de Zn que se muestran como esferas grises, en complejo con el ARN TAR del VIH (verde). Elaborado con los datos publicados bajo el código PDB: 6CYT . | ||||||||
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Hacer encaje | |||||||
Pfam | PF00539 | |||||||
InterPro | IPR001831 | |||||||
PROSITE | PDOC00836 | |||||||
SCOP2 | 1tvs / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Tat también parece jugar un papel más directo en el proceso de la enfermedad del VIH. La proteína es liberada por células infectadas en cultivo y se encuentra en la sangre de pacientes infectados por VIH-1. [5]
Puede ser absorbido por células que no están infectadas con el VIH y puede actuar directamente como una toxina que produce la muerte celular por apoptosis en las células T "espectadoras" no infectadas , lo que ayuda en la progresión hacia el SIDA . [6]
Al antagonizar el receptor CXCR4 , Tat también parece estimular selectivamente la reproducción de cepas menos virulentas M- trópico ( macrófago - trópico ) del VIH (que utilizan el receptor CCR5 ) al principio del curso de la infección, permitiendo que el T-trópico patógeno más rápidamente ( Células T- trópicas) (que utilizan el receptor CXCR4) para emerger más tarde después de mutar de cepas M-trópicas. [5]
Función y mecanismo
Al igual que otros lentivirus , el VIH-1 codifica una proteína reguladora de activación trans (Tat), que es esencial para la transcripción eficaz del genoma viral . [7] [8] Tat actúa uniéndose a una estructura de tallo-bucle de ARN , el elemento de respuesta trans-activante (TAR), que se encuentra en los extremos 5 ′ de las transcripciones nacientes del VIH-1. Al unirse a TAR, Tat altera las propiedades del complejo de transcripción, recluta el complejo de elongación de la transcripción positiva ( P-TEFb ) de CDK9 celular y ciclina T1 y, por lo tanto, aumenta la producción de ARN viral de longitud completa. [8]
La proteína Tat también se asocia con complejos de ARN polimerasa II durante el alargamiento temprano de la transcripción después de la eliminación del promotor y antes de la síntesis de la transcripción de ARN TAR de longitud completa. Esta interacción de Tat con complejos de elongación de ARN polimerasa II es independiente de P-TEFb. Hay dos sitios de unión de Tat en cada complejo de elongación de la transcripción; uno se encuentra en el ARN TAR y el otro en la ARN polimerasa II cerca del sitio de salida de las transcripciones de ARNm nacientes, lo que sugiere que dos moléculas Tat están involucradas en la realización de diversas funciones durante una sola ronda de síntesis de ARNm del VIH-1. [9]
La secuencia mínima de Tat que puede mediar la unión de TAR específica in vitro se ha mapeado en un dominio básico de 10 aminoácidos , que comprende principalmente residuos Arg y Lys. Sin embargo, la actividad reguladora también requiere los 47 residuos N-terminales , que interactúan con los componentes del complejo de transcripción y funcionan como un dominio de activación de la transcripción. [8] [10] [11]
Tat también utiliza una vía de transporte transcelular inusual. En primer lugar, se une con alta afinidad al 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PI (4,5) P2), que se encuentra en la superficie interna de la membrana celular , lo que permite el reclutamiento de Tat a este nivel. Tat luego cruza la membrana plasmática para alcanzar el espacio extracelular. La secreción de Tat por las células infectadas es muy activa y la exportación es el principal destino de Tat del VIH-1. [2]
Estructura
Se sugiere que la región básica de la proteína Tat del VIH forma una hélice alfa . La región básica está implicada en la unión de ARN (TAR, elemento de respuesta a la trans-activación) y las proteínas Tat pertenecen, por tanto, a la familia de proteínas de unión de ARN de motivos ricos en arginina (ARM). [12]
Dominio de transducción de proteínas
Tat contiene un dominio de transducción de proteínas , que por lo tanto se conoce como péptido que penetra en las células . [13] Originalmente [14] caracterizado por Frankel y Pabo (1988) [15] y Green y Loewenstein (1988), [16] este dominio permite que Tat ingrese a las células cruzando la membrana celular. La secuencia de aminoácidos del dominio de transducción de proteínas es YGRKKRRQRRR. [13] La señal de localización nuclear que se encuentra dentro del dominio, GRKKR, media una mayor translocación de Tat en el núcleo celular. [17] [18] A partir de 2000[actualizar]Se desconoce el papel biológico de este dominio y el mecanismo exacto de transferencia. [13]
Significación clínica
Se ha investigado la inhibición de Tat. [19] Se ha sugerido que los antagonistas de Tat pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones por VIH. [20]
Biosantech ha desarrollado una nueva vacuna llamada Tat Oyi, que tiene como objetivo la proteína Tat. La vacuna candidata contra el VIH de la compañía no es tóxica para 48 pacientes VIH positivos inscritos en un estudio doble ciego que se lleva a cabo en Francia. Un estudio de fase I / IIa, publicado en 2016, muestra una reducción en el ARN viral para una de las tres dosis probadas. No se observó una respuesta dependiente de la dosis, lo que generó dudas sobre la solidez de los hallazgos. [21]
Referencias
- ^ Genes, + tat en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.(MeSH)
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