Teixobactina ( / ˌ t eɪ k s oʊ b æ k t ɪ n / ) es un péptido-como metabolito secundario de algunas especies de bacterias, que mata algunas bacterias gram-positivas . Parece pertenecer a una nueva clase de antibióticos y daña a las bacterias al unirse al lípido II y al lípido III , importantes moléculas precursoras para la formación de la pared celular .
Datos clinicos | |
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Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Desconocido |
Enlace proteico | Desconocido |
Metabolismo | Desconocido |
Inicio de acción | Desconocido |
Vida media de eliminación | Desconocido |
Excreción | Desconocido |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 58 H 95 N 15 O 15 |
Masa molar | 1 242 0,488 g · mol -1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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La teixobactina se descubrió utilizando un nuevo método de cultivo de bacterias en el suelo , lo que permitió a los investigadores cultivar una bacteria que antes no se podía cultivar y ahora se llama Eleftheria terrae , que produce el antibiótico. Se demostró que la teixobactina mata a Staphylococcus aureus y Mycobacterium tuberculosis .
Historia
En enero de 2015, una colaboración de cuatro institutos de Estados Unidos y Alemania junto con dos compañías farmacéuticas , informaron que habían aislado y caracterizado un nuevo antibiótico, matando "sin resistencia detectable". [1] [2] [3] [4] [5] La teixobactina se descubrió examinando bacterias previamente no cultivables presentes en una muestra de suelo de "un campo de hierba en Maine ", [5] utilizando el chip de aislamiento (iChip). [6]
Las múltiples células de cultivo iChip independientes en un bloque de plástico se inoculan con tierra diluida para depositar aproximadamente una bacteria en cada célula y luego se sellan con membranas semipermeables. Luego, el iChip se planta en una caja del suelo de origen. Los nutrientes y factores de crecimiento que se difunden desde el suelo ambiental hacia cada célula de cultivo a través de las membranas nutren el crecimiento de la bacteria en una colonia que luego se autoabastece in vitro . Esta disposición permite el crecimiento de una sola especie en algunas de las células. [7]
Las pruebas de actividad antibacteriana contra Staphylococcus aureus destacaron una bacteria no descrita anteriormente que se denominó Eleftheria terrae . Se descubrió que estaba produciendo un nuevo compuesto antibiótico que los investigadores llamaron teixobactina. [1] Su estereoquímica absoluta se determinó empleando técnicas que incluían degradación química con análisis avanzado de Marfey, así como degradación parcial, síntesis de fragmentos obtenidos por degradación y síntesis de los cuatro diastereómeros de un aminoácido inusual que no se encuentra en proteínas . [8]
La teixobactina es el primer antibiótico novedoso con potencial farmacológico aislado de bacterias en décadas. Parece representar una nueva clase de antibióticos , lo que genera esperanzas de que las nuevas técnicas de aislamiento empleadas puedan conducir a nuevos descubrimientos de antibióticos. [2] [4] [9] [10] [11]
Biosíntesis
Teixobactina es un 11-residuo, macrocíclico depsipéptido planteado la hipótesis de por sus descubridores a ser sintetizada en E. terrae por el péptido no ribosomal sintetasas Txo1 y Txo2 (codificada por los genes txo1 y txo2 ). [1] El péptido tiene varias características inusuales, incluidos cuatro D- aminoácidos , una fenilalanina metilada y el α-aminoácido no proteinogénico enduracididina . La secuencia de aminoácidos de la teixobactina es MeHN— d -Phe — Ile — Ser—— d -Gln— d -Ile — Ile — Ser— d -Thr * —Ala — enduracididina — Ile — COO— *. El extremo carboxi forma una lactona con el residuo de l- treonina (indicado por el asterisco), como es común en péptidos microbianos no ribosomales. Esta reacción de cierre del anillo formador de lactona es catalizada por dos dominios tioesterasa C-terminal de Txo2, formando una lactona . [1] Txo1 y Txo2 están compuestos juntos por 11 módulos, y se cree que cada módulo agrega secuencialmente un aminoácido a una cadena de péptidos en crecimiento. El primer módulo tiene un dominio de metiltransferasa que metila la fenilalanina N-terminal.
Actividad antibacterial
Mecanismo de acción
La teixobactina es un inhibidor de la síntesis de la pared celular . Actúa principalmente uniéndose al lípido II , un precursor del peptidoglicano , por lo que la capacidad de la teixobactina para formar grandes redes de agrupaciones en la membrana plasmática bacteriana es decisiva. La incorporación de D- y L- aminoácidos permite colocar los residuos hidrófobos de Teixobactina en la superficie de la membrana bacteriana. [12] El antibiótico vancomicina también se dirige al lípido II . La unión de la teixobactina a los precursores de lípidos inhibe la producción de la capa de peptidoglicano, lo que conduce a la lisis de bacterias vulnerables. [1]
Actividad
Se informó que la teixobactina es potente in vitro contra todas las bacterias grampositivas analizadas, incluidos Staphylococcus aureus y enterococos difíciles de tratar , siendo el Clostridium difficile y el Bacillus anthracis excepcionalmente vulnerables. También mató a Mycobacterium tuberculosis . También se encontró que era eficaz in vivo , cuando se usaba para tratar ratones infectados con S. aureus resistente a la meticilina ( MRSA ) y Streptococcus pneumoniae . La dosis requerida para lograr un 50% de supervivencia contra MRSA es sólo el 10% de la dosis de vancomicina PD 50 , un antibiótico que se usa típicamente para MRSA. [1]
No es activo contra bacterias con una membrana externa como patógenos gramnegativos , particularmente enterobacterias resistentes a carbapenémicos , o aquellas con metalo-beta-lactamasa 1 de Nueva Delhi (NDM1). [9]
Inducción de resistencia
No se generó in vitro cepa resistente de S. aureus o M. tuberculosis al administrar dosis subletales, hasta 27 días en el caso de la primera. [1] [3] Se postula que la teixobactina es más resistente contra la mutación de los patógenos diana, debido a su mecanismo antibiótico inusual de unirse a moléculas grasas menos mutables en lugar de unirse a proteínas relativamente mutables en la célula bacteriana. [4] Sin embargo, varios científicos advierten que es demasiado pronto para concluir que la resistencia a la teixobactina no se desarrollaría en el entorno clínico. [13] [14] Se hicieron afirmaciones similares para la vancomicina, sin embargo, surgió resistencia poco después del uso a gran escala en la década de 1980. Es posible que los genes que codifican la resistencia a la teixobactina ya estén presentes en las bacterias del suelo. La resistencia también podría surgir por mutación después de un uso prolongado en pacientes. [15]
sociedad y Cultura
NovoBiotic Pharmaceuticals ha obtenido dos patentes estadounidenses sobre teixobactina (patentes estadounidenses 9.163.065 y 9.402.878). Northeastern University , donde trabaja Kim Lewis, autor principal del artículo en Nature , presentó una patente sobre el método utilizado para descubrir la teixobactina y la autorizó a NovoBiotic en 2003; Lewis es consultor de la empresa. [5]
Investigar
En 2018, los investigadores sintetizaron el compuesto y lo usaron para tratar una infección bacteriana en ratones. [16] [11]
Ver también
- Resistencia antibiótica
Referencias
- ^ a b c d e f g Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP, Mueller A, Schäberle TF, Hughes DE, Epstein S, Jones M, Lazarides L, Steadman VA, Cohen DR, Felix CR, Fetterman KA, Millett WP, Nitti AG, Zullo AM, Chen C, Lewis K (7 de enero de 2015). "Un nuevo antibiótico mata patógenos sin resistencia detectable" . Naturaleza . 517 (7535): 455–9. doi : 10.1038 / nature14098 . PMC 7414797 . PMID 25561178 .
- ^ a b Wright, Gerard (7 de enero de 2015). "Antibióticos: un recién llegado irresistible" . Naturaleza . 517 : 442–444. doi : 10.1038 / nature14193 . PMID 25561172 . S2CID 4464402 .
- ^ a b Lewis, Kim (7 de enero de 2015). "NovoBiotic informa del descubrimiento de la teixobactina, un nuevo antibiótico sin resistencia detectable" (PDF) . Cambridge, Massachusetts : Productos farmacéuticos NovoBiotic . Consultado el 7 de enero de 2015 .
- ^ a b c Gallagher, James (7 de enero de 2015). "Antibióticos: descubrimiento estadounidense etiquetado como 'cambio de juego' para la medicina" . BBC . Consultado el 7 de enero de 2015 .
- ^ a b c Denise, Grady (7 de enero de 2015). "De un montón de tierra, la esperanza de un antibiótico nuevo y poderoso" . The New York Times . Consultado el 7 de enero de 2015 .
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- ^ Matthews, Andy (8 de enero de 2015). "Los científicos de Selcia aclaran la estereoquímica de la teixobactina del macrociclo antibacteriano novedoso, publicado en la naturaleza" . Essex , Reino Unido: Selcia . Consultado el 10 de enero de 2015 .
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enlaces externos
- El Dr. Kim Lewis, de la Northeastern University, habla sobre la teixobactina durante su seminario en el NIH titulado "Nuevos antibióticos de la materia oscura microbiana". 15 de febrero de 2017