La tromborregulación es la serie de mecanismos por los que se regula un coágulo primario. Estos mecanismos incluyen inhibición competitiva o retroalimentación negativa. Incluye la hemostasia primaria , que es el proceso por el cual las plaquetas sanguíneas se adhieren al endotelio de un vaso sanguíneo lesionado. [1] [2] La agregación plaquetaria es fundamental para reparar el daño vascular y el inicio de la formación de trombos sanguíneos. La eliminación de coágulos también forma parte de la tromborregulación. La falla en la regulación del coágulo plaquetario puede causar hemorragia o trombosis. Las sustancias llamadas tromborreguladores controlan cada parte de estos eventos. [3]
Inductores de hemostasia primarios
Una función principal de la tromborregulación es el control de la hemostasia primaria , que es el proceso de agregación plaquetaria. Algunos tromborreguladores mejoran la agregación plaquetaria y otros inhiben el proceso. La agregación plaquetaria juega un papel fundamental en la génesis de un trombo resultante . La adhesión debe permanecer local, pero la agregación plaquetaria debe crecer exponencialmente para formar un trombo plaquetario y evitar la pérdida de sangre. Los factores de agregación plaquetaria son los reguladores que mejoran la adhesión y estimulan a las plaquetas para que secreten sus gránulos. Se ha demostrado que el colágeno, expuesto tras la lesión de la cubierta endotelial del vaso, actúa como agonista en la adhesión plaquetaria y su activación. La unión de las plaquetas al colágeno subendotelial estimula la secreción de ADP , TXA2 y serotonina presentes en los gránulos plaquetarios. [4]
La agregación dependiente de ADP está mediada por dos receptores: el P2Y1 purinérgico , acoplado a Gαq, media la forma en la estructura de las plaquetas y desencadena el proceso de agregación. [5] El tromboxano A2 (TX2) tiene una retroalimentación positiva en la activación plaquetaria. Es producido por la oxigenación del ácido araquidónico por dos enzimas: cicloxigenasa y tromboxano A2 sintasa. Los efectos de TX2 están mediados por receptores acoplados a proteína G, subtipos TPα y TPβ. Ambos receptores median la estimulación de la fosfolipasa C provocando un aumento de los niveles intracelulares de inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol . El 1,4,5-trifosfato de inositol aumenta la concentración de Ca y la liberación de diacilglicerol activa la PKC . TPα estimula los niveles de cAMP mientras que TPβ inhibe el nivel de cAMP intracelular. [6] La serotonina, 5-HT, es una amina sintetizada en el intestino y se libera en el torrente sanguíneo después de la activación de neuronas presinápticas o estimulación de células enterocromafines . Más tarde, es secuestrada por las plaquetas utilizando transportadores de 5-HT sensibles a los antidepresivos (SERT) y en los gránulos de las plaquetas por el transportador de monoaminas vesiculares (VMAT). Después de la secreción, la 5-HT aumenta los efectos de los agentes protrombóticos mediante su unión con los receptores 5-HT2 [7].
Inhibidores primarios de la hemostasia
La tromborregulación también se encarga de regular el proceso de eliminación del coágulo, llamado inhibición primaria de la hemostasia. Estos inhibidores son sustancias que previenen la formación de coágulos al evitar la adhesión plaquetaria. La inhibición plaquetaria es importante para prevenir episodios trombóticos o la formación de coágulos de sangre y, en consecuencia, prevenir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Algunos inhibidores de la hemostasia primarios son cAMP, prostaciclina, PGE1 y kistrina. AMPc, adenosina monofosfato cíclico , mensajeros fosforilados a través de la proteína quinasa A (PKA). Estos elementos de señalización incluyen tromboxano A2 , receptor tipo α, fosfolipasa Cβ3 e IP3. La señalización en plaquetas es muy sensible a los niveles de cAMP. [8] [9] El óxido nítrico (NO) estimula la producción de cGMP y, por lo tanto, la activación de la proteína quinasa dependiente de cGMP (G quinasa). Esta quinasa inhibe la señalización de Gαq-fosfolipasa C-inositol 1,4,5-trifosfato y la movilización de calcio dentro de la célula para el tromboxano A2. [10] PGI2, prostaciclina , se une a receptores IP que catalizan la formación de cAMP. Este proceso está mediado por la proteína G de unión a GTP y la adenilil ciclasa . PGE1 se une a los receptores IP. Los receptores IP se unen a ionóforos que inducen la secreción de ADP y serotonina. PGE1 inhibe la secreción de factores que estimulan la agregación plaquetaria por inhibición competitiva. [11] [12] Kistrin es un inhibidor proteico de la agregación plaquetaria. Pertenece a la familia homóloga de antagonistas de la glucoproteína IIb-IIa. Kistrin tiene un sitio de adhesión que se une a GP IIb-IIIa. [13]
Referencias
- ^ Marcus, Aaron; Safier, Lenore (abril de 1993). "Tromborregulación: modulación multicelular de la reactividad plaquetaria en hemostasia y trombosis". El diario FASEB . 7 (6): 516–522. doi : 10.1096 / fasebj.7.6.8472890 . PMID 8472890 .
- ^ Ruiz Argüelles, Guillermo J. (2009). Fundamentos de Hematología (en español) (4 ed.). Editorial Médica Panamericana.
- ^ Brass, Lawrence (septiembre de 2003). "Activación de trombina y plaquetas" . Pecho . 125 (3 Supl): 18S – 25S. doi : 10.1378 / chest.124.3_suppl.18S . PMID 12970120 .
- ^ Furie, Bruce; Barbara, Furie (diciembre de 2005). "Formación de trombos in vivo" . La Revista de Investigación Clínica . 115 (12): 3355–3362. doi : 10.1172 / jci26987 . PMC 1297262 . PMID 16322780 .
- ^ Marcus, Aaron; Safier, Lenore (abril de 1993). "Tromborregulación: modulación multicelular de la reactividad plaquetaria en hemostasia y trombosis". El diario FASEB . 7 (6): 516–522. doi : 10.1096 / fasebj.7.6.8472890 . PMID 8472890 .
- ^ Marcus, Aaron; Safier, Lenore (abril de 1993). "Tromborregulación: modulación multicelular de la reactividad plaquetaria en hemostasia y trombosis". El diario FASEB . 7 (6): 516–522. doi : 10.1096 / fasebj.7.6.8472890 . PMID 8472890 .
- ^ Ruiz Argüelles, Guillermo J. (2009). Fundamentos de Hematología (en español) (4 ed.). Editorial Médica Panamericana.
- ^ Maurice, DH; Haslam, RJ (mayo de 1990). "Base molecular de la inhibición sinérgica de la función plaquetaria por nitrovasodilatadores y activadores de la adenilato ciclasa: inhibición de la degradación del AMP cíclico por GMP cíclico" . Farmacología molecular . 37 (5): 671–681.
- ^ Siess, Wolfgang; Eduardo, Lapetina (1990). "Relación funcional entre la fosforilación de proteínas dependientes de AMP cíclico y la inhibición plaquetaria" . Revista de bioquímica . 271 (3): 815–819. doi : 10.1042 / bj2710815 . PMC 1149637 . PMID 1700902 .
- ^ Wang, Guand-Rong; Yan, Zhu; Halushka, Perry; Lincoln, Thomas; Mendelshon, Michael (1998). "Mecanismo de inhibición plaquetaria por óxido nítrico: fosforilación in vivo de tromboxano por proteína quinasa dependiente de GMP cíclico" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (9): 4888–4893. doi : 10.1073 / pnas.95.9.4888 . PMC 20183 . PMID 9560198 .
- ^ Iyú, David; Jüttner, Madlen; Glenn, Jackie R .; White, Ann E .; Johnson, Andrew J .; Fox, Susan C .; Heptinstall, Stan (2011). "PGE1 y PGE2 modifican la función plaquetaria a través de diferentes receptores prostanoides". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 94 (1–2): 9–16. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2010.11.001 . PMID 21095237 .
- ^ Fenstein, MB; Fraser, C (1975). "Secreción y agregación plaquetaria humana inducida por ionóforos de calcio. Inhibición por PGE1 y dibutiril cíclico AMP" . La Revista de Fisiología General . 66 (5): 561–581. CiteSeerX 10.1.1.283.2493 . doi : 10.1085 / jgp.66.5.561 . PMC 2226221 . PMID 172596 .
- ^ Adler, M; Lazaurs, RA; MS, Dennis; G, Wagner (julio de 1991). "Estructura de solución de kistrina, un potente inhibidor de la agregación plaquetaria antagonista de GP IIb-IIa". Ciencia . 253 (5018): 445–448. doi : 10.1126 / science.1862345 . PMID 1862345 .