El reordenamiento de Tiffeneau-Demjanov ( TDR ) es la reacción química de un 1-aminometilcicloalcanol con ácido nitroso para formar una ciclocetona agrandada.
Reordenamiento de Tiffeneau-Demjanov | |
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Lleva el nombre de | Marc Tiffeneau Nikolay Demyanov |
Tipo de reacción | Reacción de reordenamiento |
Identificadores | |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000381 |
![El reordenamiento de Tiffeneau-Demjanov](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/71/Tiffeneau-Demjanov_Rearrangement_Scheme.png/300px-Tiffeneau-Demjanov_Rearrangement_Scheme.png)
La expansión del anillo de Tiffeneau-Demjanov, reordenamiento de Tiffeneau-Demjanov, o TDR, proporciona una manera fácil de aumentar el tamaño de los cicloalcanos y cicloalcanoles amino-sustituidos en un carbono. Los tamaños de anillo desde ciclopropano hasta ciclooctano pueden experimentar la expansión del anillo de Tiffeneau-Demjanov con cierto grado de éxito. Los rendimientos disminuyen a medida que aumenta el tamaño del anillo inicial, y el uso ideal de TDR es para la síntesis de anillos de cinco, seis y siete miembros. Una aplicación sintética principal de la expansión del anillo de Tiffeneau-Demjanov es en sistemas bicíclicos o policíclicos. Se han publicado varias revisiones sobre esta reacción. [1] [2] [3]
Descubrimiento
La reacción ahora conocida como reordenamiento de Tiffeneau-Demjanov (TDR) se descubrió en dos pasos. El primer paso ocurrió en 1901 cuando el químico ruso Nikolai Demyanov descubrió que los aminometilcicloalcanos producen nuevos productos tras el tratamiento con ácido nitroso. Cuando este producto se identificó como el alcohol expandido en 1903, se acuñó la transposición de Demjanov .
Desde entonces, la propia transposición de Demjanov se ha utilizado con éxito en la industria y la química orgánica sintética. Sin embargo, su alcance es limitado. El reordenamiento de Demjanov solo es más adecuado para expandir aminometilcicloalcanos de cuatro, cinco y seis miembros. Además, como subproductos se forman alquenos y cicloalcoholes no expandidos. Los rendimientos disminuyen a medida que aumenta el cicloalcano inicial.
Un descubrimiento de científicos franceses unos años antes de la Segunda Guerra Mundial daría lugar a la reacción TDR moderna. En 1937, Tiffeneau , Weill y Tchoubar publicaron en Comptes Rendus su hallazgo de que el 1-aminometilcicloahexanol se convierte fácilmente en cicloheptanona tras el tratamiento con ácido nitroso. [4] Quizás debido a la expansión de un anillo tan grande, los autores no lo relacionaron de inmediato con el reordenamiento de Demjanov. En cambio, imaginaron que su reacción era similar a la descubierta por Wallack en 1906. Tras la oxidación con permanganato , los cicloglicoles se deshidratan para producir un aldehído a través de un epóxido intermedio. Los autores postularon que la desaminación resultó en un epóxido intermedio similar que posteriormente formó una ciclocetona de aumento de anillo. Sin embargo, en el tiempo que siguió, los científicos comenzaron a darse cuenta de que estas reacciones estaban relacionadas. A principios de la década de 1940, TDR estaba en lengua vernácula orgánica. El descubrimiento de Tiffeneau amplió el alcance sintético del reordenamiento de Demjanov, ya que ahora se podrían ampliar siete y ocho anillos de carbono. Dado que la ciclocetona resultante se podía convertir fácilmente en un cicloaminoalcohol nuevamente, este nuevo método rápidamente se hizo popular entre los químicos orgánicos.
Mecanismo basico
El mecanismo de reacción básico es una diazotación del grupo amino por el ácido nitroso seguida de la expulsión de nitrógeno y la formación de un carbocatión primario . Una reacción de transposición con expansión de anillo forma un ion oxonio más estable que se desprotona . [5]
Desarrollo temprano del mecanismo
Aunque los químicos de la época sabían muy bien cuál sería el producto de un 1-aminometilcicloalcohol simétrico cuando se exponía al ácido nitroso, hubo un debate significativo sobre el mecanismo de la reacción que duró hasta la década de 1980. Los científicos estaban desconcertados por la variedad de productos que obtendrían cuando la reacción se realizara en 1-aminometilcicloalcoholes asimétricos y ciclo-sistemas en puente. Incluso hoy en día, continúan los experimentos que están diseñados para arrojar luz sobre las características mecánicas más sutiles de esta reacción y aumentar los rendimientos de los productos expandidos deseados.
En 1960, Peter AS Smith y Donald R. Baer , ambos de la Universidad de Michigan , publicaron un tratado sobre el TDR. Su mecanismo propuesto contenido dentro proporciona una excelente perspectiva de la comprensión científica del TDR en ese momento.
El mecanismo propuesto por Baer y Smith fue la suma de varias fuentes de información. Desde principios de la década de 1950, muchos habían postulado que el mecanismo TDR implicaba un ion carbonio. Sin embargo, un gran avance en el desarrollo del mecanismo TDR se produjo con la mejor comprensión del fenómeno detrás de los grupos amina que reaccionan con el ácido nitroso. Los estudios cinéticos meticulosos realizados a finales de la década de 1950 llevaron a los científicos a creer que el ácido nitroso reacciona con una amina al producir primero un derivado del ácido nitroso, potencialmente N2O3. Si bien este derivado resultaría incorrecto en lo que respecta al TDR, los científicos de la época todavía llegaron correctamente a la conclusión de que el derivado reaccionaría con la amina para producir el ion diazonio. La inestabilidad inferida de este ion de diazonio proporcionó pruebas sólidas de la existencia de un carbocatión en el mecanismo TDR.
Otro dato que tuvo implicaciones en el mecanismo del TDR fue el simple hecho de que la reacción procede más fácilmente con las condiciones descubiertas por Tiffeneau. Al colocar un alcohol en el carbón del reactivo, las velocidades de reacción y los rendimientos mejoran mucho con respecto a los de la simple transposición de Demjanov. Además, se forman pocos subproductos no deseados, como las olefinas. Estas observaciones antes mencionadas fueron el centro alrededor del cual se construyó el mecanismo de Smith y Baer. Es fácil ver que la presencia de hidrógeno significaría que los cambios de hidruro ocurrirían en competencia con los cambios de carbono durante el curso de la reacción. Además, este cambio es probable, ya que movería la carga positiva de un carbono de 1 ° a un carbono de 3 °. En un disolvente levemente básico como el agua, este nuevo intermedio podría producir fácilmente una olefina mediante una reacción similar a E1.
Tales olefinas se ven típicamente en reordenamientos simples de Demjanov pero no se ven en el TDR. La presencia del alcohol explica cómo no ocurre esta reacción E1. Además, tener un alcohol presente pone la carga positiva en desarrollo del anillo intermedio agrandado junto a un oxígeno. Esto sería más favorable que el hidrógeno, ya que el oxígeno puede dar densidad de electrones al ion carbonio mediante resonancia.
Esto nuevamente favorece la expansión del anillo y es otra advertencia que muestra cómo incorpora mayores rendimientos del TDR sobre el reordenamiento de Demjanov.
El mecanismo de Smith y Baer también pudo dar cuenta de otras observaciones de la época. Muchos científicos habían logrado reordenamientos de Tiffeneau-Demjanov de 1-aminometilcicloalcanoles con sustituciones de alquilo en la cadena lateral de aminometilo antes de 1960. Smith y Baer investigaron cómo tal sustitución afecta al TDR sintetizando varias 1-hidroxiciclohexilbencil-aminas y exponiéndolas a las condiciones del TDR.
Dado que el TDR agranda de forma rutinaria los anillos de seis miembros, cabría esperar que ocurriera la reacción. Sin embargo, en lugar de las ampliaciones de anillo anticipadas, solo los dioles se ven como productos. Los análogos de cinco miembros de los reactivos sustituidos anteriores se agrandan en condiciones de TDR. Las sustituciones de alquilo en oposición a las sustituciones de arilo dan como resultado TDR disminuidos. Smith y Baer afirman que estas observaciones apoyan su mecanismo. Dado que la sustitución estabiliza el ion carbonio después de la damnificación, es más probable que el ion carbonio resultante reaccione con un nucleófilo presente (agua en este caso) y no sufra reordenamiento. Los anillos de cinco miembros se reorganizan debido a la tensión del anillo que fomenta la maniobra. Esta cepa hace que el carbocatión sea lo suficientemente inestable como para hacer que un carbono se desplace.
Problemas con el mecanismo inicial
Por más definitivo que parezca el mecanismo inicial de Smith y Baer, hay varios fenómenos que no tuvo en cuenta. El problema con su mecanismo se centró principalmente en los precursores de TDR que tienen sustituyentes alquilo en el anillo. Cuando dicho sustituyente se coloca en el anillo para hacer que la molécula siga siendo simétrica, se forma un producto tras la exposición a las condiciones de TDR. Sin embargo, si el alquilo se coloca en el anillo para hacer que la molécula sea asimétrica, podrían formarse varios productos.
El método principal para sintetizar los aminoalcoholes de partida es mediante la adición de anión cianuro a una cetona cíclica. A continuación, se reduce el hidroxinitrilo resultante, formando el aminoalcohol deseado. Este método forma diastereómeros, posiblemente afectando la regioselectividad de la reacción. Para casi todos los precursores asimétricos, un isómero de producto se forma preferentemente a otro. Dado que el TDR se utilizaba habitualmente para sintetizar varios esteroides y compuestos bicíclicos, sus precursores rara vez eran simétricos. Como resultado, se dedicó mucho tiempo a identificar y separar productos. En ese momento, este fenómeno desconcertó a los químicos. Debido a las limitaciones espectroscópicas y de separación, fue muy difícil para los científicos probar esta advertencia del TDR de una manera sofisticada. Sin embargo, la mayoría creía que lo que gobernaba la formación de productos preferenciales involucraba las aptitudes migratorias de los carbones competidores y / o el control estérico. La aptitud migratoria hizo referencia a la posibilidad de que el producto preferido de la reacción fuera el resultado de una estabilidad inicial de un carbono que migra con preferencia a otro. Esta posibilidad fue más la creencia y el tema de investigación de científicos anteriores, incluido el propio Marc Tiffeneau . Sin embargo, a principios de la década de 1960, cada vez más científicos comenzaban a pensar que los factores estéricos eran la fuerza impulsora detrás de la selectividad de esta reacción.
Estérica y estereoquímica en el mecanismo.
A medida que los químicos continuaron investigando esta reacción con tecnología y métodos cada vez más avanzados, otros factores comenzaron a presentarse como posibilidades para controlar la formación de productos de aminoalcoholes asimétricos. En 1963, Jones y Price de la Universidad de Toronto demostraron cómo los sustituyentes remotos de los esteroides juegan un papel en la distribución de productos. En 1968, Carlson y Behn de la Universidad de Kansas descubrieron que las condiciones experimentales también juegan un papel. Estos últimos científicos establecieron que en la extensión del anillo a través del TDR, la temperatura inicial y la concentración de reactivos jugaron un papel en la distribución final del producto. De hecho, se estaban explorando y trazando otras vías del TDR.
Sin embargo, Carlson y Behn lograron informar de un avance significativo en el ámbito de las aptitudes estéricas y migratorias en lo que respecta al TDR. Como podría esperarse basado en el razonamiento electrónico, el carbono más sustituido debería migrar preferentemente a un carbono menos sustituido. Sin embargo, esto no siempre se ve y, a menudo, los relatos de las aptitudes migratorias muestran preferencias inconstantes. Así, los autores afirman que tales aptitudes tienen poca importancia. Estéricamente, gracias principalmente a métodos espectroscópicos mejorados, pudieron confirmar que tener el grupo amina ecuatorial al anillo de alcano correspondía a rendimientos de producto drásticamente diferentes.
Según los autores, la formación preferencial de D a partir de A no refleja una conformación preferida de A. Su modelo indica que tanto A como B tienen inicialmente la misma probabilidad de convertirse en C. Concluye que debe haber una interacción estérica para desarrollarse en el estado de transición durante la migración que hace que A forme preferentemente D cuando se expone a las condiciones del TDR. La idea de que los estéricos jugaron un factor durante la migración y no solo al comienzo de la reacción, era nueva. Carlson y Behn especulan que el factor podría estar en las interacciones transanulares de hidrógeno a lo largo del camino de la migración. Su modelo sugirió que esta interacción puede ser más severa para A que forma C. Sin embargo, no están lo suficientemente seguros para ofrecer esto como una explicación definitiva, ya que admiten que también podrían estar en juego efectos conformacionales y / o electrónicos más sutiles .
En este punto, el mecanismo propuesto por Smith y Baer parecía estar a punto de desaparecer. Si las interacciones estéricas relacionadas con la migración de carbono durante el estado de transición de la reacción fueron importantes, esto no apoyó el carbocatión previsto por Smith y Baer. La investigación sobre los bicíclicos durante la década de 1970 arrojaría aún más luz sobre el mecanismo TDR. En 1973, McKinney y Patel, de la Universidad de Marquette publicaron un artículo en el que se utilizan los TDR para la expansión de noralcanfor y dehydronorcamphor . Dos de sus observaciones son importantes. Uno se centra en la expansión de los sistemas exo y endo-2-norbornilcarbinilo.
Uno podría esperar en (I) que A migraría con preferencia a B, ya que tal migración colocaría la carga en desarrollo en un carbono de 2 ° y pasaría la especie a través de un intermedio similar a una silla más favorable. Esto no se ve. Solo el 38% del producto presenta una migración. Para explicar por qué una migración no es dominante en la expansión de I, los autores afirman un argumento de mínimo movimiento. En pocas palabras, la migración del carbono sin cabeza de puente proporciona la menor cantidad de movimiento total del átomo, algo que influye en la energía de la reacción. Esta consideración de movimiento mínimo resultaría importante en el mecanismo TDR, ya que da cuenta de productos con productos intermedios que atraviesan conformaciones desfavorables.
Sin embargo, McKinney y Patel también confirman que los factores tradicionales, como el desarrollo de la estabilidad de carga positiva, siguen desempeñando un papel crucial en la dirección de la expansión. Lo logran expandiendo los sistemas de 2-norbornenil carbinilo.
Al agregar un doble enlace simple a estos sistemas, los autores ven un aumento significativo en la migración del carbono A de la cabeza de puente (50% en este caso). Los autores atribuyen este salto en la migración al hecho de que esta migración de carbono de la novia permite el desarrollo La carga positiva se estabilizará por la resonancia aportada por el doble enlace. Por lo tanto, los efectos de carbocatión / carga positiva no pueden ignorarse en la discusión de los factores que influyen en la distribución del producto.
Estudios mecanicistas posteriores
A medida que la evidencia siguió aumentando durante los años posteriores a la publicación de Smith y Baer en 1960, era obvio que el mecanismo TDR necesitaría una revisión. Este nuevo mecanismo tendría que desestresar el carbocatión ya que existen otros factores que influyen en la expansión del anillo. Deberían incluirse la orientación del ion diazonio en desarrollo, la posibilidad de interacciones estéricas durante la reacción y el movimiento atómico. En 1982, Cooper y Jenner publicaron tal mecanismo. [ cita requerida ] Su mecanismo se ha mantenido hasta el día de hoy como el entendimiento actual del TDR.
La desviación más obvia del mecanismo de Smith y Baer es que Cooper y Jenner representan la salida del diazonio y el posterior cambio de alquilo como un paso concertado. Tal característica permite que los factores estéricos, orientaciones y movimientos atómicos sean factores. Sin embargo, la distribución de la carga positiva sigue siendo importante en este mecanismo, ya que explica gran parte del comportamiento observado del TDR. Otra observación que debe hacerse es que no se da preferencia a estos factores antes mencionados en el mecanismo. Es decir, incluso hoy en día es muy difícil predecir qué carbono migrará preferentemente. De hecho, el TDR se ha vuelto más útil a medida que avanzan las técnicas espectroscópicas y de separación. Estos avances permiten la identificación y el aislamiento rápidos de los productos deseados.
Desde mediados de la década de 1980, la mayoría de los químicos orgánicos se han resignado a aceptar el hecho de que el TDR se rige por varios factores que a menudo parecen inconstantes en importancia. Como resultado, ahora se está dirigiendo mucha investigación hacia el desarrollo de técnicas para aumentar la migración de un carbono específico. Un ejemplo de tal esfuerzo ha surgido recientemente de la Universidad de Melbourne .
Al señalar que los sustituyentes de metales del grupo 4 pueden estabilizar la carga positiva que es β para ellos, Chow, McClure y White intentaron usar esto para dirigir los TDR en 2004. { [6] } Ellos plantearon la hipótesis de que colocar un grupo trimetilo de silicio β en un carbono que puede migrar aumentaría dicha migración.
Sus resultados muestran que esto ocurre en pequeña medida. Los autores creen que la razón por la que la migración de carbono aumenta solo ligeramente es que la carga positiva no es un factor importante en el desplazamiento del ion diazonio. Dado que este ion es un grupo saliente tan bueno, requiere muy poco "empuje" del enlace carbono-carbono en desarrollo. Sus resultados destacan nuevamente el hecho de que múltiples factores determinan la dirección de la migración del carbono.
Ver también
Referencias
- ^ Smith, PAS; Baer, DR Org. Reaccionar 1960 , 11 , 157-188. (Revisar)
- ^ Coveney, DJ Compr. Org. Synth. 1991 , 3 , 781–782. (Revisar)
- ^ Fattori, D. et al. Tetrahedron 1993 , 49 , 1649. (Revisión)
- ^ Marc Tiffeneau; Paul Weill; Bianca Tchoubar (1937). "Isomérisation de l'oxyde de méthylène cyclohexane en hexahydrobenzaldéhyde et désamination de l'aminoalcool correspondant en cycloheptanone" . Comptes Rendus . 205 : 54–56.
- ^ Jack Li, Jie. (2006). Reacciones de nombres (Tercera ed.). Berlín: Springer.Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ 157 L. Chow, M. McClure, JM White, reacción de Tiffeneau Demjanov dirigida al silicio y al estaño, orgánico y biomolec. Chem., 2004, 648–651