Tirapazamina
La tirapazamina ( SR-4233 ) es un fármaco anticáncer experimental que se activa a un radical tóxico solo a niveles muy bajos de oxígeno ( hipoxia ). Estos niveles son comunes en los tumores sólidos humanos , un fenómeno conocido como hipoxia tumoral . Por tanto, la tirapazamina se activa a su forma tóxica preferentemente en las áreas hipóxicas de los tumores sólidos. Las células de estas regiones son resistentes a la destrucción por radioterapia y la mayoría de los medicamentos contra el cáncer . Por tanto, la combinación de tirapazamina con tratamientos anticáncer convencionales es particularmente eficaz. Desde 2006 [actualizar], la tirapazamina se está sometiendo a pruebas de fase III en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.y cáncer ginecológico, y se están realizando ensayos similares para otros tipos de tumores sólidos. [1] [2]
Químicamente es un di-N-óxido de heterociclo aromático. Su nombre químico completo es dióxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina-1,4. Originalmente se preparó en un programa de detección de nuevos herbicidas en 1972. Su uso clínico fue descrito por primera vez por Zeman et al. en 1986. [3] Si bien la tirapazamina ha tenido una eficacia limitada en los ensayos clínicos , [4] se ha utilizado como compuesto principal para desarrollar una serie de compuestos más nuevos con propiedades anticancerígenas mejoradas. [5]
Una actualización de un ensayo de fase III (tirapazamina, cisplatino y radiación versus cisplatino y radiación para el carcinoma de células escamosas avanzado de cabeza y cuello (TROG 02.02, HeadSTART): un ensayo de fase III del Grupo de Oncología Radioterápica de Trans Tasmania) no encontró evidencia de que la adición de TPZ a la quimiorradioterapia, en pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado no seleccionados por la presencia de hipoxia, mejoró la supervivencia general. [6]
Se han considerado ampliamente dos posibles mecanismos moleculares de TPZ para generar especies reactivas de oxígeno que provocan la rotura de la cadena de ADN. En hipoxia, en condiciones biorreductoras, se ha observado que TPZ produce principalmente radicales hidroxilo y benzotriazinilo como especies reactivas que dañan el ADN. [7] [8]
En junio de 2014 se recibió un nuevo ensayo clínico de fase I de tirapazamina combinada con embolización en el cáncer de hígado. Este estudio ayudará a optimizar la dosis tolerable segura de TPZ, cuando se administra con embolización en el cáncer de hígado. [9] El tratamiento de los tumores sólidos se complica por el hecho de que estos a menudo están mal provistos de vasos sanguíneos, lo que limita su exposición a agentes citotóxicos . Sin embargo, se han hecho intentos para aprovechar el ambiente hipóxico resultante diseñando fármacos que no son reactivos hasta que se reducen a especies reactivas en tejidos deficientes en oxígeno.. Se espera que esto conduzca a una mayor selectividad. Se ha demostrado que la función de dióxido de azaquinoxalina sobre el agente antineoplásico tirapazamina, por ejemplo, da radicales de nitróxido reactivos por reducción.
El primer paso en la síntesis, la condensación de 2-nitroanilina ( 1 ) con cianamida , probablemente implica la formación inicial de una guanidina como la 2 . Esto luego cicla al heterociclo 3 . Luego, la oxidación con peróxido de hidrógeno completa la preparación de tirapazamina ( 4 ).
