Un sistema de toxina-antitoxina es un conjunto de dos o más genes estrechamente ligados que juntos codifican tanto una proteína "toxina" como una "antitoxina" correspondiente. Los sistemas de toxina-antitoxina están ampliamente distribuidos en procariotas y los organismos a menudo los tienen en múltiples copias. [2] [3] Cuando estos sistemas están contenidos en plásmidos , elementos genéticos transferibles, aseguran que solo las células hijas que heredan el plásmido sobrevivan después de la división celular . Si el plásmido está ausente en una célula hija, la antitoxina inestable se degrada y la proteína tóxica estable mata la nueva célula; esto se conoce como 'asesinato post-segregacional'(PSK) . [4] [5]
Los sistemas de toxina-antitoxina se clasifican típicamente de acuerdo con cómo la antitoxina neutraliza la toxina. En un sistema de toxina-antitoxina de tipo I, la traducción del ARN mensajero (ARNm) que codifica la toxina se inhibe mediante la unión de una pequeña antitoxina de ARN no codificante que se une al ARNm de la toxina. La proteína tóxica en un sistema de tipo II se inhibe postraduccionalmente mediante la unión de una proteína antitoxina . Los sistemas de toxina-antitoxina de tipo III consisten en un pequeño ARN que se une directamente a la proteína de la toxina e inhibe su actividad. [6] También existen los tipos IV-VI, que son menos comunes. [7] Los genes de toxina-antitoxina a menudo se heredan a través de la transferencia horizontal de genes [8] [9] y están asociados con bacterias patógenas , habiéndose encontrado en plásmidos que confieren resistencia a los antibióticos y virulencia . [1]
También existen sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina, algunos de los cuales se cree que realizan funciones celulares como responder al estrés , provocar la detención del ciclo celular y provocar la muerte celular programada . [1] [10] En términos evolutivos , los sistemas de toxina-antitoxina pueden considerarse ADN egoístas en el sentido de que el propósito de los sistemas es replicarse, independientemente de si benefician al organismo huésped o no. Algunos han propuesto teorías adaptativas para explicar la evolución de los sistemas toxina-antitoxina; por ejemplo, los sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina podrían haber evolucionado para prevenir la herencia de grandes deleciones del genoma del huésped. [11] Los sistemas de toxina-antitoxina tienen varias aplicaciones biotecnológicas , como el mantenimiento de plásmidos en líneas celulares , objetivos para antibióticos y como vectores de selección positiva. [12]
Funciones biologicas
Estabilización y aptitud del ADN móvil
Como se indicó anteriormente, los sistemas de toxina-antitoxina están bien caracterizados como módulos de adicción a plásmidos. También se propuso que los sistemas de toxina-antitoxina han evolucionado como módulos de exclusión de plásmidos. Una célula que lleve dos plásmidos del mismo grupo de incompatibilidad eventualmente generará dos células hijas que porten cualquiera de los plásmidos. Si uno de estos plásmidos codifica un sistema TA, su "desplazamiento" por otro sistema plasmídico libre de TA evitará su herencia y, por tanto, inducirá la muerte post-segregacional. [13] Esta teoría fue corroborada mediante modelos informáticos . [14] Los sistemas de toxina-antitoxina también se pueden encontrar en otros elementos genéticos móviles , como los transposones conjugativos y los bacteriófagos templados, y podrían estar implicados en el mantenimiento y la competencia de estos elementos. [15]
Estabilización del genoma
Los sistemas de toxina-antitoxina podrían prevenir grandes deleciones dañinas en un genoma bacteriano , aunque podría decirse que las deleciones de grandes regiones codificantes son fatales para una célula hija independientemente. [11] En Vibrio cholerae , se demostró que múltiples sistemas de toxina-antitoxina de tipo II ubicados en un superintegrón previenen la pérdida de casetes de genes. [18]
Muerte celular altruista
Se propuso que mazEF , un locus de toxina-antitoxina que se encuentra en E. coli y otras bacterias, induce la muerte celular programada en respuesta a la inanición , específicamente la falta de aminoácidos . [19] Esto liberaría el contenido de la célula para que lo absorbieran las células vecinas, lo que podría prevenir la muerte de parientes cercanos y, por lo tanto, aumentaría la aptitud inclusiva de la célula que pereció. Este sería un ejemplo de altruismo y cómo las colonias bacterianas podrían parecerse a organismos multicelulares . [14] Sin embargo, la " PCD mediada por mazEF " ha sido refutada en gran medida por varios estudios. [20] [21] [22]
Tolerancia al estrés
Otra teoría establece que los sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina están diseñados para ser bacteriostáticos en lugar de bactericidas . [23] RelE, por ejemplo, es un inhibidor global de la traducción, se induce durante el estrés nutricional . Al detener la traducción bajo estrés, podría reducir la posibilidad de inanición al reducir los requisitos de nutrientes de la célula. [24] Sin embargo, se demostró que varios sistemas de toxina-antitoxina, incluido relBE , no ofrecen ninguna ventaja competitiva en condiciones de estrés. [21]
Anti-adicción
Se ha propuesto que los homólogos cromosómicos de los sistemas antitoxina-toxina plasmídica pueden servir como módulos anti- adicción , lo que permitiría que la progenie pierda un plásmido sin sufrir los efectos de la toxina que codifica. [9] Por ejemplo, una copia cromosómica de la antitoxina ccdA codificada en el cromosoma de Erwinia chrysanthemi es capaz de neutralizar la toxina ccdB codificada en el plásmido F y así prevenir la activación de la toxina cuando se pierde dicho plásmido. [25] De manera similar, la antitoxina ataR codificada en el cromosoma de E. coli O157: H7 es capaz de neutralizar la toxina ataT P codificada en plásmidos que se encuentran en otras E. coli enterohemorrágicas . [26]
Protección de fagos
Se ha demostrado que los sistemas de toxina-antitoxina de tipo III (AbiQ) protegen a las bacterias de los bacteriófagos de forma altruista. [27] [28] Durante una infección, los bacteriófagos secuestran la transcripción y la traducción, lo que podría prevenir la reposición de antitoxina y liberar la toxina, desencadenando lo que se llama una "infección abortiva". [27] [28] Se han observado efectos protectores similares con los sistemas de toxina-antitoxina tipo I, [29] tipo II, [30] y tipo IV (AbiE) [31] .
La iniciación abortiva (Abi) también puede ocurrir sin sistemas de toxina-antitoxina, y existen muchas proteínas Abi de otros tipos. Este mecanismo sirve para detener la replicación de los fagos, protegiendo a la población en general del daño. [32]
Persistencia antimicrobiana
Cuando las bacterias son expuestas a antibióticos, una pequeña y distinta subpoblación de células puede resistir el tratamiento mediante un fenómeno denominado "persistencia" (que no debe confundirse con resistencia ). [33] Debido a sus propiedades bacteriostáticas, anteriormente se pensaba que los sistemas de toxina-antitoxina de tipo II eran responsables de la persistencia, al cambiar una fracción de la población bacteriana a un estado latente. [34] Sin embargo, esta hipótesis ha sido ampliamente invalidada. [35] [36] [37]
ADN egoísta
Los sistemas de toxina-antitoxina se han utilizado como ejemplos de ADN egoísta como parte de la visión de la evolución centrada en los genes . Se ha teorizado que los loci de toxina-antitoxina solo sirven para mantener su propio ADN, a expensas del organismo huésped. [1] [38] Por lo tanto, los sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina no servirían para nada y podrían tratarse como "ADN basura". Por ejemplo, se ha demostrado que el sistema ccdAB codificado en el cromosoma de E. coli O157: H7 está bajo selección negativa, aunque a un ritmo lento debido a sus propiedades adictivas. [8]
Tipos de sistema
Tipo i
Los sistemas de toxina-antitoxina de tipo I se basan en el apareamiento de bases del ARN de antitoxina complementario con el ARNm de la toxina . La traducción del ARNm se inhibe luego por degradación a través de la ARNasa III o ocluyendo la secuencia de Shine-Dalgarno o el sitio de unión al ribosoma del ARNm de la toxina. A menudo, la toxina y la antitoxina están codificadas en hebras opuestas de ADN. La región de superposición 5 ' o 3' entre los dos genes es el área involucrada en el apareamiento de bases complementarias , generalmente con entre 19-23 pares de bases contiguos. [39]
Las toxinas de los sistemas de tipo I son proteínas pequeñas e hidrófobas que confieren toxicidad al dañar las membranas celulares . [1] Se han identificado pocas dianas intracelulares de toxinas de tipo I, posiblemente debido a la naturaleza difícil de analizar proteínas que son venenosas para sus huéspedes bacterianas. [10]
Los sistemas de tipo I a veces incluyen un tercer componente. En el caso del sistema hok / sok bien caracterizado , además de la toxina hok y la antitoxina sok , existe un tercer gen, llamado mok . Este marco de lectura abierto se superpone casi por completo al de la toxina, y la traducción de la toxina depende de la traducción de este tercer componente. [5] Por lo tanto, la unión de la antitoxina a la toxina es a veces una simplificación, y la antitoxina de hecho se une a un tercer ARN, que luego afecta la traducción de la toxina . [39]
Sistemas de ejemplo
Toxina | Antitoxina | Notas | Árbitro. |
---|---|---|---|
hok | empapar | El sistema antitoxina-toxina tipo I original y mejor entendido (en la imagen), que estabiliza los plásmidos en varias bacterias gramnegativas. | [39] |
primero | ARNII | El primer sistema de tipo I en ser identificado en bacterias grampositivas. | [40] |
tisB | istR | Un sistema cromosómico inducido en la respuesta SOS. | [41] |
ldrD | rdlD | Un sistema cromosómico en Enterobacteriaceae | [42] |
flmA | flmB | Un homólogo de hok / sok, que también estabiliza el plásmido F | [43] |
SII | hermano | Descubierta en las regiones intergénicas de E. coli , la antitoxina se denominó originalmente QUAD RNA | [44] |
txpA / brnT | rata | Asegura la herencia del elemento de la piel durante la esporulación en Bacillus subtilis | [45] |
SymE | SymR | Un sistema cromosómico inducido en la respuesta SOS. | [3] |
XCV2162 | ptaRNA1 | Un sistema identificado en Xanthomonas campestris con distribución filogenética errática. | [46] |
timP | timR | Un sistema cromosómico identificado en Salmonella | [47] |
aapA1 | isoA1 | Un módulo TA de tipo 1 en Helicobacter pylori | [48] |
sprA1 | sprA1as | Ubicado dentro de la pequeña isla de patogenicidad de S. aureus (SaPI). SprA1 hace eco de un pequeño péptido citotóxico, PepA1, que altera tanto las membranas de S. aureus como los eritrocitos del hospedador. | [49] [50] |
Tipo II
Los sistemas de toxina-antitoxina de tipo II generalmente se comprenden mejor que los de tipo I. [39] En este sistema, una antitoxina proteica lábil se une estrechamente e inhibe la actividad de una toxina estable. [10] La familia más grande de sistemas de toxina-antitoxina tipo II es vapBC , [51] que se ha encontrado a través de búsquedas bioinformáticas para representar entre 37 y 42% de todos los loci tipo II predichos. [16] [17] Los sistemas de tipo II están organizados en operones con la proteína antitoxina típicamente ubicada corriente arriba de la toxina, lo que ayuda a prevenir la expresión de la toxina sin la antitoxina. [52] Las proteínas tienen típicamente alrededor de 100 aminoácidos de longitud, [39] y exhiben toxicidad de varias maneras: CcdB , por ejemplo, afecta la replicación del ADN al envenenar la ADN girasa [53] mientras que las toxinas de la familia MazF son endoribonucleasas que escindir ARNm celulares, [54] [55] ARNt [56] [57] o ARNr [58] en motivos de secuencia específicos . La actividad tóxica más común es la proteína que actúa como endonucleasa , también conocida como interferasa . [59] [60]
Una de las características clave de los TA es la autorregulación. El complejo proteico de antitoxina y toxina se une al operador que está presente corriente arriba de los genes TA. Esto da como resultado la represión del operón TA. La clave para la regulación son (i) la traducción diferencial de las proteínas TA y (ii) la proteólisis diferencial de las proteínas TA. Como se explica por el " modelo de respuesta a la traducción ", [61] el grado de expresión es inversamente proporcional a la concentración del complejo TA represivo. La concentración del complejo TA es directamente proporcional a la tasa de traducción global. Cuanto mayor sea la tasa de traducción, más TA compleja y menos transcripción de TA mRNA. Disminuye la tasa de traducción, disminuye el complejo TA y aumenta la expresión. Por tanto, la expresión transcripcional del operón TA es inversamente proporcional a la tasa de traducción.
En ocasiones, una tercera proteína puede estar involucrada en los sistemas de toxina-antitoxina de tipo II. en el caso del sistema ω-ε-ζ (omega-épsilon-zeta), la proteína omega es una proteína de unión al ADN que regula negativamente la transcripción de todo el sistema. [62] De manera similar, la proteína paaR2 regula la expresión del sistema de toxina-antitoxina paaR2-paaA2-parE2 . [63] Se pueden encontrar otros sistemas de toxina-antitoxina con un acompañante como tercer componente. [64] Esta chaperona es esencial para el plegamiento adecuado de la antitoxina, lo que hace que la antitoxina se vuelva adicta a su acompañante afín.
Sistemas de ejemplo
Toxina | Antitoxina | Notas | Árbitro. |
---|---|---|---|
ccdB | ccdA | Encontrado en el plásmido F de Escherichia coli | [53] |
cortar | leopardo | Encontrado en múltiples copias en Caulobacter crescentus | [sesenta y cinco] |
mazF | laberinto | Se encuentra en E. coli y en cromosomas de otras bacterias. | [29] |
yafO | yafN | Un sistema inducido por la respuesta SOS al daño del ADN en E. coli | [66] |
hicA | hicB | Encontrado en arqueas y bacterias. | [67] |
niño | besos | Estabiliza el plásmido R1 y está relacionado con el sistema CcdB / A | [23] |
ζ | ε | Se encuentra principalmente en bacterias grampositivas. | [62] |
ataT | ataR | Encontrado en E. coli enterohemorrágico y Klebsiella spp. | [68] |
Tipo III
ToxN_toxin | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
Símbolo | ToxN, sistema toxina-antitoxina tipo III | |||||||
Pfam | PF13958 | |||||||
|
Los sistemas de toxina-antitoxina de tipo III se basan en la interacción directa entre una proteína tóxica y una antitoxina de ARN. Los efectos tóxicos de la proteína son neutralizados por el gen del ARN. [6] Un ejemplo es el sistema ToxIN del patógeno vegetal bacteriano Erwinia carotovora . La proteína tóxica ToxN tiene aproximadamente 170 aminoácidos de longitud y se ha demostrado que es tóxica para E. coli . La actividad tóxica de ToxN es inhibida por ToxI RNA, un RNA con 5,5 repeticiones directas de un motivo de 36 nucleótidos (AGGTGATTTGCTACCTTTAAGTGCAGCTAGAAATTC). [27] [69] El análisis cristalográfico de ToxIN ha encontrado que la inhibición de ToxN requiere la formación de un complejo de ToxIN trimérico, mediante el cual tres monómeros de ToxI se unen a tres monómeros de ToxN; el complejo se mantiene unido por extensas interacciones proteína-ARN. [70]
Tipo IV
Los sistemas de toxina-antitoxina de tipo IV son similares a los sistemas de tipo II, porque constan de dos proteínas. A diferencia de los sistemas de tipo II, la antitoxina en los sistemas de toxina-antitoxina de tipo IV contrarresta la actividad de la toxina y las dos proteínas no interactúan directamente. [71] [72]
Tipo V
ghoST es un sistema de toxina-antitoxina de tipo V, en el que la antitoxina (GhoS) escinde el ARNm de ghoT . Este sistema está regulado por un sistema de tipo II, mqsRA . [73]
Tipo VI
socAB es un sistema de toxina-antitoxina de tipo VI que se descubrió en Caulobacter crescentus . La antitoxina, SocA, promueve la degradación de la toxina, SocB, por la proteasa ClpXP. [74]
Aplicaciones biotecnológicas
Las aplicaciones biotecnológicas de toxina-antitoxina sistemas han comenzado a realizarse por varias organizaciones de biotecnología. [12] [23] Un uso principal es el mantenimiento de plásmidos en un cultivo de células bacterianas grandes . En un experimento que examinó la eficacia del locus hok / sok , se encontró que la estabilidad segregacional de un plásmido insertado que expresaba beta-galactosidasa aumentaba entre 8 y 22 veces en comparación con un cultivo de control que carece de un sistema toxina-antitoxina. [75] [76] En procesos de microorganismos a gran escala , como la fermentación , las células de la progenie que carecen del inserto de plásmido a menudo tienen una mayor aptitud que las que heredan el plásmido y pueden superar a los microorganismos deseables. Un sistema de toxina-antitoxina mantiene el plásmido manteniendo así la eficiencia del proceso industrial. [12]
Además, los sistemas de toxina-antitoxina pueden ser un objetivo futuro para los antibióticos . La inducción de módulos de suicidio contra patógenos podría ayudar a combatir el creciente problema de la resistencia a múltiples fármacos . [77]
Asegurar que un plásmido acepte un inserto es un problema común de la clonación de ADN . Los sistemas de toxina-antitoxina se pueden usar para seleccionar positivamente solo aquellas células que han absorbido un plásmido que contiene el gen de interés insertado, seleccionando aquellas que carecen del gen insertado. Un ejemplo de esta aplicación proviene de la toxina codificada por ccdB, que se ha incorporado a los vectores plasmídicos . [78] El gen de interés luego se dirige para recombinarse en el locus ccdB , inactivando la transcripción de la proteína tóxica. Por tanto, las células que contienen el plásmido pero no el inserto mueren debido a los efectos tóxicos de la proteína CcdB, y solo sobreviven aquellas que incorporan el inserto. [12]
Otro ejemplo de aplicación involucra tanto la toxina CcdB como la antitoxina CcdA. CcdB se encuentra en genomas bacterianos recombinantes y se inserta una versión inactivada de CcdA en un vector plásmido linealizado . Se agrega una secuencia extra corta al gen de interés que activa la antitoxina cuando ocurre la inserción. Este método asegura la inserción de genes específicos de la orientación . [78]
Los organismos genéticamente modificados deben estar contenidos en un área predefinida durante la investigación . [77] Los sistemas de toxina-antitoxina pueden causar el suicidio celular en ciertas condiciones, como la falta de un medio de crecimiento específico del laboratorio que no encontrarían fuera de la configuración controlada del laboratorio . [23] [79]
Ver también
- Base de datos de toxina-antitoxina
Referencias
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enlaces externos
- RASTA : escaneo rápido automatizado de toxinas y antitoxinas en bacterias