La transdiferenciación , también conocida como reprogramación de linaje , [1] es un proceso artificial en el que una célula somática madura se transforma en otra célula somática madura sin sufrir un estado pluripotente intermedio o un tipo de célula progenitora. [2] Es un tipo de metaplasia , que incluye todos los cambios del destino celular, incluida la interconversión de células madre. Los usos actuales de la transdiferenciación incluyen el modelado de enfermedades y el descubrimiento de fármacos y en el futuro pueden incluir terapia génica y medicina regenerativa . [3]El término "transdiferenciación" fue acuñado originalmente por Selman y Kafatos [4] en 1974 para describir un cambio en las propiedades celulares cuando las células productoras de cutículas se convirtieron en células secretoras de sal en las polillas de la seda en proceso de metamorfosis . [5]
Descubrimiento
Davis y col. 1987 informó del primer caso de transdiferenciación en el que una célula cambió de un tipo de célula adulta a otro. Se encontró que forzar a los fibroblastos embrionarios de ratón a expresar MyoD era suficiente para convertir esas células en mioblastos . [6]
Ejemplos naturales
Los únicos casos conocidos en los que las células adultas cambian directamente de un linaje a otro se producen en las especies Turritopsis dohrnii y Turritopsis Nutricula . Más bien, las células se desdiferencian y luego se vuelven a diferenciar en el tipo de célula de interés. En los tritones, cuando se extrae el cristalino, las células epiteliales pigmentadas se desdiferencian y luego se vuelven a diferenciar en las células del cristalino. [7] En el páncreas, se ha demostrado que las células alfa pueden cambiar de destino espontáneamente y transdiferenciarse en células beta en islotes pancreáticos de ratones y humanos sanos y diabéticos . [8] Si bien se creía anteriormente que las células esofágicas se desarrollaron a partir de la transdiferenciación de las células del músculo liso, se ha demostrado que eso es falso. [9]
Ejemplos terapéuticos e inducidos
El primer ejemplo de transdiferenciación funcional ha sido proporcionado por Ferber et al. [10] induciendo un cambio en el destino del desarrollo de las células en el hígado y convirtiéndolas en células "parecidas a células beta pancreáticas ". Las células indujeron un proceso de transdiferenciación amplio, funcional y duradero que redujo los efectos de la hiperglucemia en ratones diabéticos. [11] Además, se descubrió que las células similares a beta diferenciadas en trans eran resistentes al ataque autoinmune que caracteriza a la diabetes tipo 1 . [12]
El segundo paso fue someterse a transdiferenciación en muestras humanas. Mediante la transducción de células hepáticas con un solo gen, Sapir et al. fueron capaces de inducir la transdiferenciación de las células hepáticas humanas en células beta humanas. [13]
Este enfoque se ha demostrado en ratones, ratas, xenopus y tejidos humanos (Al-Hasani et al., 2013). [ cita requerida ]
Modelo esquemático del proceso de transdiferenciación de hepatocitos a células beta. Los hepatocitos se obtienen mediante biopsia de hígado de un paciente diabético, se cultivan y expanden ex vivo , se transducen con un virus PDX1 , se transdiferencian en células beta productoras de insulina funcionales y se trasplantan de nuevo al paciente. [13]
Las células de la granulosa y teca en los ovarios de ratones hembras adultas pueden transdiferenciarse a células de Sertoli y Leydig mediante la desactivación inducida del gen FOXL2 . [14] De manera similar, las células de Sertoli en los testículos de ratones machos adultos pueden transdiferenciarse a células de la granulosa mediante la desactivación inducida del gen DMRT1 . [15]
Métodos
Enfoque instructivo de linaje
En este enfoque, los factores de transcripción de las células progenitoras del tipo de célula diana se transfectan en una célula somática para inducir la transdiferenciación. [2] Existen dos formas diferentes de determinar qué factores de transcripción usar: comenzando con un grupo grande y reduciendo los factores uno por uno [16] o comenzando con uno o dos y agregando más. [17] Una teoría para explicar los detalles exactos es que los factores de transcripción ectópicos dirigen la célula a un estado progenitor anterior y luego la redirigen hacia un nuevo tipo de célula. El reordenamiento de la estructura de la cromatina a través de la metilación del ADN o la modificación de histonas también puede desempeñar un papel. [18] Aquí hay una lista de ejemplos in vitro y ejemplos in vivo . Los métodos in vivo de transfección de células de ratón específicas utilizan los mismos tipos de vectores que los experimentos in vitro , excepto que el vector se inyecta en un órgano específico. Zhou y col. (2008) inyectaron Ngn3, Pdx1 y Mafa en el lóbulo esplénico dorsal (páncreas) de ratones para reprogramar células exocrinas pancreáticas en células β con el fin de mejorar la hiperglucemia. [19]
Enfoque de la fase de activación epigenética inicial
En primer lugar, las células somáticas se transfectan temporalmente con factores de reprogramación pluripotentes ( Oct4 , Sox2 , Nanog , etc.) antes de transfectarlas con los factores inhibidores o activadores deseados. [20] Aquí hay una lista de ejemplos in vitro .
Agentes farmacológicos
También se sabe que el inhibidor de la metilación del ADN, la 5-azacitidina, promueve la transdiferenciación fenotípica de las células cardíacas a mioblastos esqueléticos. [21]
En el cáncer de próstata , el tratamiento con terapias dirigidas al receptor de andrógenos induce la transdiferenciación neuroendocrina en un subconjunto de pacientes. [22] [23] No existe un estándar de atención para estos pacientes, y los diagnosticados con carcinoma neruoendocrino inducido por tratamiento generalmente se tratan de forma paliativa. [24]
Mecanismo de acción
Los factores de transcripción sirven como desencadenantes a corto plazo de un proceso irreversible. Las células hepáticas de transdiferenciación se observaron 8 meses después de una única inyección de pdx1. [11]
Los factores de transcripción ectópicos desactivan el repertorio de expresión génica del huésped en cada una de las células. Sin embargo, el repertorio alternativo deseado se activa solo en una subpoblación de células predispuestas. [25] A pesar de la desdiferenciación masiva, el enfoque de rastreo de linaje demuestra que la transdiferenciación se origina en células adultas. [26]
Algoritmo Mogrify
Determinar el conjunto único de factores celulares que se necesita manipular para cada conversión celular es un proceso largo y costoso que involucró mucho ensayo y error. Como resultado, este primer paso para identificar el conjunto clave de factores celulares para la conversión celular es el principal obstáculo que enfrentan los investigadores en el campo de la reprogramación celular. Un equipo internacional de investigadores ha desarrollado un algoritmo, llamado Mogrify (1), que puede predecir el conjunto óptimo de factores celulares necesarios para convertir un tipo de célula humana en otro. Cuando se probó, Mogrify pudo predecir correctamente el conjunto de factores celulares necesarios para las conversiones celulares previamente publicadas. Para validar aún más la capacidad predictiva de Mogrify, el equipo llevó a cabo dos nuevas conversiones de células en el laboratorio utilizando células humanas, y tuvieron éxito en ambos intentos utilizando únicamente las predicciones de Mogrify. [27] [28] Mogrify se ha puesto a disposición en línea para otros investigadores y científicos.
Asuntos
Evaluación
Cuando se examinan las células transdiferenciadas, es importante buscar marcadores del tipo de célula diana y la ausencia de marcadores de células del donante, lo que se puede lograr usando proteína verde fluorescente o inmunodetección. También es importante examinar los perfiles de función celular, epigenoma , transcriptoma y proteoma . Las células también pueden evaluarse basándose en su capacidad para integrarse en el tejido correspondiente in vivo [16] y reemplazar funcionalmente a su contraparte natural. En un estudio, la transdiferenciación de fibroblastos de la punta de la cola en células similares a los hepatocitos utilizando los factores de transcripción Gata4 , Hnf1α y Foxa3 , y la inactivación de p19 (Arf) restauró las funciones hepáticas similares a las de los hepatocitos en solo la mitad de los ratones utilizando la supervivencia como medio de evaluación. [29]
Transición de células de ratón a células humanas
Generalmente, la transdiferenciación que se produce en las células de ratón no se traduce en eficacia o rapidez en las células humanas. Pang y col. descubrió que mientras los factores de transcripción Ascl1 , Brn2 y Myt1l convertían las células de ratón en neuronas maduras, el mismo conjunto de factores sólo convertía las células humanas en neuronas inmaduras. Sin embargo, la adición de NeuroD1 pudo aumentar la eficiencia y ayudar a las células a alcanzar la madurez. [30]
Orden de expresión del factor de transcripción
El orden de expresión de los factores de transcripción puede dirigir el destino de la célula. Iwasaki y col. (2006) demostraron que en los linajes hematopoyéticos, el tiempo de expresión de Gata-2 y (C / EBPalpha) puede cambiar si un progenitor comprometido con linfoides puede o no diferenciarse en progenitor de granulocitos / monocitos , eosinófilos , basófilos o basófilos bipotentes / progenitores de mastocitos. linajes. [31]
Inmunogenicidad
Se ha encontrado para células madre pluripotentes inducidas que cuando se inyectan en ratones, el sistema inmunológico del ratón sinérgico rechaza la formación de teratomas . Parte de esto puede deberse a que el sistema inmunológico reconoció marcadores epigenéticos de secuencias específicas de las células inyectadas. Sin embargo, cuando se inyectaron células madre embrionarias, la respuesta inmunitaria fue mucho menor. Queda por investigar si esto ocurrirá o no dentro de las células transdiferenciadas. [3]
Método de transfección
Para lograr la transfección , se pueden usar vectores virales integrantes tales como lentivirus o retrovirus , vectores no integrantes tales como virus Sendai o adenovirus , microARN y una variedad de otros métodos que incluyen el uso de proteínas y plásmidos ; [32] un ejemplo es el suministro no viral de plásmidos que codifican el factor de transcripción con un portador polimérico para provocar la transdiferenciación neuronal de fibroblastos. [33] Cuando las moléculas extrañas entran en las células, se deben tener en cuenta los posibles inconvenientes y el potencial de causar un crecimiento tumoral. Los vectores virales que se integran tienen la posibilidad de causar mutaciones cuando se insertan en el genoma. Un método para evitar esto es eliminar el vector viral una vez que ha ocurrido la reprogramación, un ejemplo es la recombinación Cre-Lox [34] Los vectores no integrantes tienen otros problemas relacionados con la eficiencia de la reprogramación y también la eliminación del vector. [35] Otros métodos son campos relativamente nuevos y queda mucho por descubrir.
Reprogramación pluripotente
- Se han descubierto casi todos los factores que reprograman las células en pluripotencia y pueden convertir una amplia variedad de células de nuevo en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) . Sin embargo, muchos de los factores de reprogramación que pueden cambiar el linaje de una célula no se han descubierto y estos factores solo se aplican a ese linaje específico. [36]
- Los productos finales de las células transdiferenciadas pueden utilizarse para estudios clínicos, pero las iPSC deben diferenciarse. [36]
- En el futuro, puede ser posible utilizar la transdiferenciación in vivo, mientras que la reprogramación pluripotente puede causar teratomas in vivo. [36]
- Las células transdiferenciadas requerirán que se restablezcan menos marcas epigenéticas, mientras que la reprogramación pluripotente requiere que se eliminen casi todas, lo que puede convertirse en un problema durante la rediferenciación. [36]
- La transdiferenciación está orientada a moverse entre linajes similares, mientras que la reprogramación pluripotente tiene un potencial ilimitado. [36]
- Las células pluripotentes son capaces de autorrenovarse y, a menudo, pasan por muchos pasajes celulares, lo que aumenta la posibilidad de acumular mutaciones. El cultivo celular también puede favorecer las células que están adaptadas para sobrevivir en esas condiciones, en contraposición al interior de un organismo. La transdiferenciación requiere menos pases celulares y reduciría la posibilidad de mutaciones. [36]
- La transdiferenciación también puede ser mucho más eficiente que la reprogramación de pluripotencia debido al paso adicional involucrado en este último proceso. [37]
- Tanto las células pluripotentes como las transdiferenciadas usan células adultas, por lo que las células iniciales son muy accesibles, mientras que las células madre embrionarias humanas requieren que uno navegue por las lagunas legales y profundice en la moralidad del debate de la investigación con células madre.
Ver también
- Epigenética
- Célula madre pluripotente inducida
- Células madre inducidas
- Reprogramación
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