Inhibidor de la recaptación
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Escitalopram , un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) utilizado como antidepresivo.

Un inhibidor de la recaptación ( RI ) es un tipo de fármaco conocido como modulador de la recaptación que inhibe la recaptación de un neurotransmisor de la sinapsis a la neurona presináptica mediada por el transportador plasmalemmal . Esto conduce a un aumento de las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y un aumento de la neurotransmisión . Diversos fármacos ejercen sus efectos psicológicos y fisiológicos mediante la inhibición de la recaptación, incluidos muchos antidepresivos y psicoestimulantes . [1]

La mayoría de los inhibidores de la recaptación conocidos afectan a los neurotransmisores monoamínicos serotonina , norepinefrina (y epinefrina ) y dopamina . [1] Sin embargo, también hay una serie de productos farmacéuticos y químicos de investigación que actúan como inhibidores de la recaptación de otros neurotransmisores como el glutamato , [2] ácido γ-aminobutírico (GABA), [3] glicina , [4] adenosina , [5 ] colina (el precursor de la acetilcolina ),[6] y los endocannabinoides , [7] entre otros. [1]

Mecanismo de acción

Sustratos de transportador de sitio activo

Tiagabina , un inhibidor selectivo de la recaptación de GABA utilizado como anticonvulsivo en el tratamiento de la epilepsia y las convulsiones.

Se cree que los inhibidores de la recaptación estándar actúan simplemente como sustratos competitivos que actúan uniéndose directamente al transportador de plasmalema del neurotransmisor en cuestión. [8] [9] [10] [11] Se ocupan el transportador en el lugar de la respectiva neurotransmisor y competitivamente bloque que sea transportado desde la terminal nerviosa o sinapsis en el pre-sináptica de las neuronas . Con dosis suficientemente altas, la ocupación llega al 80-90%. A este nivel de inhibición, el transportador será considerablemente menos eficaz para eliminar el exceso de neurotransmisor de la sinapsis y esto provoca un aumento sustancial de las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y, por tanto, un aumento de la neurotransmisión global .

Sustratos transportadores de sitios alostéricos

Alternativamente, algunos inhibidores de la recaptación se unen a sitios alostéricos e inhiben la recaptación de forma indirecta y no competitiva .

Se ha demostrado que la fenciclidina y fármacos relacionados como benociclidina , tenociclidina , ketamina y dizocilpina (MK-801) inhiben la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos . [12] [13] [14] Parece que ejercen su inhibición de la recaptación al unirse a sitios alostéricos vagamente caracterizados en cada uno de los respectivos transportadores de monoaminas . [15] [16] [17] [18] [19] La benztropina , el mazindol y la vanoxerina también se unen a estos sitios y tienen propiedades similares.[15] [19] [20] Además de su alta afinidad por el sitio principal de los transportadores de monoaminas, varios sustratos de transportadores competitivos como la cocaína y la indatralina también tienen menor afinidad por estos sitios alostéricos. [17] [19] [20]

Algunos de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), tales como el dextro enantiómero de citalopram parecen ser inhibidores de la recaptación de serotonina alostéricos. [21] [22] En lugar de unirse al sitio activo en el transportador de serotonina , se unen a un sitio alostérico, que ejerce sus efectos al provocar cambios conformacionales en la proteína transportadora y, por lo tanto, modular la afinidad de los sustratos por el sitio activo. [21] Como resultado, el escitalopram se ha comercializado como un inhibidor alostérico de la recaptación de serotonina.. En particular, este sitio alostérico puede estar directamente relacionado con los sitios de unión de PCP mencionados anteriormente . [15] [20]

Sustratos transportadores vesiculares

Reserpina , un inhibidor de la recaptación vesicular que se utilizó en el pasado para reducir las reservas de serotonina, noradrenalina y dopamina como antipsicótico y antihipertensivo. Era conocido por causar ansiedad y depresión y, como resultado, fue reemplazado por medicamentos más nuevos y modernos.

Un segundo tipo de inhibición de la recaptación afecta el transporte vesicular y bloquea el reempaquetado intracelular de neurotransmisores en vesículas citoplasmáticas . A diferencia de los inhibidores de la recaptación plasmalemmal , los inhibidores de la recaptación vesicular no aumentan las concentraciones sinápticas de un neurotransmisor , solo las concentraciones citoplasmáticas ; a menos que, es decir, también actúen como inversores del transportador plasmalemmal a través de la fosforilación de la proteína transportadora. , también conocido como agente liberador . Los inhibidores puros de la recaptación vesicular tienden a disminuir las concentraciones de neurotransmisores sinápticos , ya que el bloqueo del reenvasado y el almacenamiento del neurotransmisor en cuestión los deja vulnerables a la degradación a través de enzimas como la monoamino oxidasa (MAO) que existen en el citoplasma . Con el transporte vesicular bloqueado , las reservas de neurotransmisores se agotan rápidamente.

La reserpina (Serpasil) es un inhibidor irreversible del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) y es un ejemplo prototípico de un inhibidor de la recaptación vesicular.

Mecanismo indirecto desconocido

Hiperforina , el principal componente activo responsable de los beneficios terapéuticos de los extractos de la hierba Hypericum perforatum ( hierba de San Juan), que se utiliza como antidepresivo.

Dos de los principales componentes activos de la hierba medicinal Hypericum perforatum ( hierba de San Juan) son la hiperforina y la adhiperforina . [23] [24] La hiperforina y la adhiperforina son inhibidores de amplio espectro de la recaptación de serotonina, noradrenalina, dopamina, glutamato, GABA, glicina, [25] y colina, [26] y ejercen estos efectos al unirse y activar la potencial receptor transitorio canal catiónico TRPC6 . [24] [27] La activación de TRPC6 induce la entrada de calcio (Ca 2+) y sodio (Na + ) en la célula , lo que provoca el efecto a través de un mecanismo desconocido. [27]

Tipos

Típico

  • Inhibidor de la recaptación de aminoácidos
    • Inhibidor de la recaptación de aminoácidos excitadores (o inhibidor de la recaptación de glutamato - aspartato )
    • Inhibidor de la recaptación de GABA
    • Inhibidor de la recaptación de glicina
  • Inhibidor de la recaptación de monoaminas
    • Inhibidor de la recaptación de dopamina
    • Inhibidor de la recaptación de norepinefrina
    • Inhibidor de la recaptación de serotonina
    • Inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina
    • Inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina
    • Inhibidor de la recaptación de serotonina-dopamina
    • Inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina
  • Diverso
    • Inhibidor de la recaptación de adenosina
    • Inhibidor de la recaptación de endocannabinoides

Atípico

  • Activadores TRPC6 (inhibidores de la recaptación de amplio espectro): hiperforina , adhiperforina

Plasmalemmal

  • La colina inhibidor de la recaptación - hemicolinio-3 , trietilcolina

Vesicular

  • Inhibidor del transportador de acetilcolina vesicular (VAChT) - vesamicol
  • Inhibidor del transportador de monoamina vesicular (VMAT): reserpina , tetrabenazina

Ver también

  • Agente liberador

Referencias

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