Los tricotecenos son una familia muy grande de micotoxinas relacionadas químicamente producidas por varias especies de Fusarium , Myrothecium , Trichoderma , Trichothecium , Cephalosporium , Verticimonosporium y Stachybotrys . Los tricotecenos son una clase de sesquiterpenos . Las características estructurales más importantes que causan las actividades biológicas de los tricotecenos son el anillo 12,13-epoxi, la presencia de grupos hidroxilo o acetilo en posiciones apropiadas en el núcleo del tricoteceno y la estructura y posición de la cadena lateral. Se producen en muchos granos diferentes como trigo, avena o maíz por variosEspecies de Fusarium tales como F. graminearum , F. sporotrichioides , F. poae y F. equiseti .
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Algunos mohos que producen micotoxinas de tricoteceno, como Stachybotrys chartarum , pueden crecer en ambientes interiores húmedos. Se ha descubierto que los tricotecenos macrocíclicos producidos por S. chartarum pueden transmitirse por el aire y contribuir así a problemas de salud entre los ocupantes del edificio. [1] [2] Un hongo venenoso en Japón y China , Podostroma cornu-damae , contiene seis tricotecenos, incluyendo satratoxina H , roridina E y verrucarina .
Clasificación
Clasificación general
Los tricotecenos son un grupo de más de 150 micotoxinas relacionadas químicamente . [3] Cada tricoteceno presenta una estructura central que consta de un solo anillo de seis miembros que contiene un solo átomo de oxígeno, flanqueado por dos anillos de carbono. [4] Esta estructura de anillo central contiene un epóxido , o éter tricíclico, en las posiciones del carbono 12,13, así como un doble enlace en las posiciones del carbono 9,10. [5] Estos dos grupos funcionales son los principales responsables de la capacidad del tricoteceno para inhibir la síntesis de proteínas e incurrir en efectos citotóxicos generales. [6] En particular, esta estructura central es anfipática , y contiene partes polares y no polares. [7] Todos los tricotecenos están relacionados a través de esta estructura común, pero cada tricoteceno también tiene un patrón de sustitución único de grupos funcionales que contienen oxígeno en los posibles sitios de los carbonos 3, 4, 7, 8 y 15. [5] Estos grupos funcionales gobiernan el propiedades de un tricoteceno individual y también sirven como base para el sistema de clasificación más comúnmente utilizado para esta familia de toxinas. Este sistema de clasificación divide la familia de los tricotecenos en cuatro grupos: Tipo A, B, C y D.
Los tricotecenos de tipo A tienen sustituciones de hidroxilo , éster o ningún grupo funcional alrededor de la estructura del anillo central. [4] Ejemplos comunes de estos son el neosolaniol con una sustitución de hidroxilo en el carbono 8 y la toxina T-2 con una sustitución de éster en el carbono 8.
Los tricotecenos de tipo B se clasifican por la presencia de grupos funcionales carbonilo sustituidos alrededor de la estructura del anillo central. [4] Ejemplos comunes de estos incluyen nivalenol y tricotecina, que tienen un grupo funcional cetona en el carbono 8.
Los tricotecenos de tipo C tienen un grupo epóxido de carbono 7 y carbono 8 adicional. [4] El ejemplo común de estos es la crotocina. que también tiene un grupo funcional éster en el carbono 4.
Los tricotecenos de tipo D tienen un anillo adicional entre el carbono 4 y el carbono 15. [4] Estos anillos pueden tener diversos grupos funcionales adicionales. Ejemplos comunes de estos son roridina A y satratoxina H.
Aunque los distintos grupos funcionales de estos tipos de clasificación dan a cada tricoteceno propiedades químicas únicas, su tipo de clasificación no indica explícitamente su toxicidad relativa. [4] Si bien se cree que los tricotecenos de tipo D son los más tóxicos, los tipos A y B tienen una toxicidad relativamente mixta. [4]
Clasificaciones alternativas
El sistema de clasificación descrito anteriormente es el más utilizado para agrupar moléculas de la familia de los tricotecenos. Sin embargo, también existe una variedad de sistemas de clasificación alternativos para estas moléculas complejas. Los tricotecenos también pueden describirse generalmente como simples o macrocíclicos. [6] Los tricotecenos simples incluyen los tipos A, B y C, mientras que los tricotecenos macrocíclicos incluyen el tipo D y se caracterizan por la presencia de un puente carbono 4 - carbono 15. Además, JF Grove propuso una clasificación de los tricotecenos en tres grupos que también se basó en los patrones de sustitución funcional del esqueleto del anillo. [8] Los tricotecenos del grupo 1 solo tienen grupos funcionales sustituidos en el tercer anillo de carbono completamente saturado. [8] Los tricotecenos del grupo 2 contienen grupos funcionales adicionales en el anillo central que contienen el doble enlace de 9, 10 carbonos. [8] Finalmente, los tricotecenos del Grupo 3 contienen un grupo funcional cetona en el carbono 8; este es el mismo criterio para los tricotecenos de Tipo B. [8]
Los avances en el campo de la genética evolutiva también han llevado a la propuesta de sistemas de clasificación de tricotecenos basados en la vía de su biosíntesis. Los genes responsables de la biosíntesis de una micotoxina suelen estar ubicados en grupos; en Fusariumi estos se conocen como genes TRI. [9] Cada uno de los genes TRI es responsable de producir una enzima que lleva a cabo un paso específico en la biosíntesis de tricotecenos. Las mutaciones en estos genes pueden conducir a la producción de tricotecenos variantes y, por lo tanto, estas moléculas podrían agruparse sobre la base de pasos de biosíntesis compartidos. Por ejemplo, un paso compartido en la biosíntesis de tricotecenos está controlado por el gen TRI4 . [10] Este producto enzimático controla la adición de tres o cuatro oxígenos al tricodieno para formar isotricodiol o isotricotriol respectivamente. [10] A continuación, se puede sintetizar una variedad de tricotecenos a partir de cualquiera de estos intermedios y, por lo tanto, podrían clasificarse como tipo t si se sintetizan a partir de isotricotriol o tipo d si se sintetizan a partir de isotricodiol. [4]
Mecanismo de acción
La toxicidad de los tricotecenos es principalmente el resultado de su acción ampliamente citada como inhibidores de la síntesis de proteínas. Esta inhibición ocurre en los ribosomas durante las tres etapas de la síntesis de proteínas: inicio, alargamiento y terminación. [11] Durante la iniciación, los tricotecenos pueden inhibir la asociación de las dos subunidades ribosómicas o inhibir la función del ribosoma maduro al evitar la asociación del primer ARNt con el codón de inicio. [11] Es muy probable que la inhibición en el alargamiento se deba a que los tricotecenos impiden la función peptidil transferasa , la enzima que cataliza la formación de nuevos enlaces peptídicos en la subunidad ribosómica de los años 60. [12] La inhibición durante la terminación también puede ser el resultado de la inhibición de la peptidil transferasa o de la capacidad de los tricotecenos para prevenir la hidrólisis requerida en este paso final. [11] Es interesante observar que el patrón de sustitución del núcleo del anillo de los tricotecenos influye en la acción de la toxina como inhibidor de la iniciación o como inhibidor de la elongación / terminación. [11] Los tricotecenos también tienen la capacidad de afectar la función enzimática celular general debido a la tendencia de los grupos tiol del sitio activo a atacar el anillo de epóxido de carbono 12,13. [13] Estos efectos inhibidores se observan de manera más dramática en células que proliferan activamente, como en el tracto gastrointestinal o la médula ósea .
La síntesis de proteínas ocurre tanto en el citoplasma de la célula como en el espacio luminal de las mitocondrias , el orgánulo citoplasmático responsable de producir la energía celular. Esto se hace a través de una vía enzimática que genera moléculas altamente oxidadas llamadas especies reactivas de oxígeno , por ejemplo, peróxido de hidrógeno . [14] Las especies reactivas de oxígeno pueden reaccionar y dañar muchas partes críticas de la célula, incluidas las membranas, las proteínas y el ADN . [15] La inhibición por tricoteceno de la síntesis de proteínas en las mitocondrias permite que las especies reactivas de oxígeno se acumulen en la célula, lo que inevitablemente conduce al estrés oxidativo y la inducción de la vía de muerte celular programada, la apoptosis . [15]
La inducción de apoptosis en células con altos niveles de especies reactivas de oxígeno se debe a una variedad de vías de señalización celular. La primera es la vía p53 , que se muestra regulada positivamente por la toxina T-2. p53 es una proteína responsable de controlar el ciclo celular, pero un aumento en la actividad de esta proteína también conduce a una mayor activación de las proteínas BAX en la célula. [16] Estas proteínas BAX son principalmente responsables de aumentar la permeabilidad de la membrana mitocondrial y conducir a la liberación de citocromo cy especies reactivas de oxígeno. [16] La liberación del citocromo c de las mitocondrias induce la apoptosis al iniciar el ensamblaje de caspasas , o proteínas responsables de degradar la célula desde adentro. Además, también se ha demostrado que los tricotecenos, como el T-2, aumentan la vía de señalización de c-Jun N-Terminal Quinasa en las células. [17] Aquí, c-Jun N-Terminal Quinasa es capaz de aumentar la fosforilación de su objetivo, c-Jun, en su forma activa. El c-jun activado actúa como factor de transcripción en el núcleo celular para proteínas importantes para facilitar la vía apoptótica aguas abajo. [17]
Sintomatología
Las micotoxinas del tricoteceno son tóxicas para los seres humanos, otros mamíferos, aves, peces, una variedad de invertebrados, plantas y células eucariotas. [18] La toxicidad específica varía según la toxina particular y la especie animal, sin embargo, la vía de administración juega un papel significativamente más importante en la determinación de la letalidad. Los efectos del envenenamiento dependerán de la concentración de exposición, el tiempo y la forma en que la persona esté expuesta. Es más probable que una solución altamente concentrada o una gran cantidad de la forma gaseosa de la toxina cause efectos graves, incluida la muerte. Tras su consumo, la toxina inhibe la síntesis de proteínas ribosomales, ADN y ARN, [19] [18] [20] funciones mitocondriales [21] [22] [23] división celular [24] [25] mientras que simultáneamente activa una respuesta de estrés celular llamada respuesta al estrés ribotóxico [26]
Las micotoxinas del tricoteceno se pueden absorber por vía tópica , oral e inhalatoria y son altamente tóxicas a nivel subcelular, celular y del sistema orgánico. [18] Los tricotecenos se diferencian de la mayoría de las demás toxinas de armas potenciales ya que pueden actuar a través de la piel, lo que se atribuye a sus características anfipáticas y lipofílicas . La pequeña naturaleza anfipática de los tricotecenos les permite atravesar fácilmente las membranas celulares [7] e interactuar con diferentes orgánulos como las mitocondrias, [27] [28] retículo endoplásmico (RE). [29] y cloroplasto [30] La naturaleza lipofílica de los tricotecenos permite que se absorban fácilmente a través de la piel [31], la mucosa pulmonar y el intestino. La aplicación dérmica directa o la ingestión oral de tricoteceno provoca una rápida irritación de la piel o la mucosa intestinal. [19] [18] Como irritante dérmico y agente formador de ampollas, se dice que es 400 veces más intoxicante que la mostaza azufrada .
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La respuesta del organismo a la micotoxina, la aleukia tóxica para la alimentación, se produce varios días después del consumo, en cuatro etapas. La primera etapa incluye inflamación de la mucosa gástrica e intestinal . La segunda etapa se caracteriza por leucopenia , granulopenia y linfocitosis progresiva . La tercera etapa se caracteriza por la aparición de una erupción roja en la piel del cuerpo, así como hemorragia de la piel y mucosas. Si es grave, puede producirse afonía y muerte por estrangulamiento. En la cuarta etapa, las células de los órganos linfoides y la eritropoyesis en la médula ósea y el bazo se agotan y la respuesta inmunitaria disminuye. La infección puede desencadenarse por una lesión tan leve como un corte, un rasguño o una abrasión. [32]
Se exhiben los siguientes síntomas:
- Prurito intenso y enrojecimiento de la piel, llagas, descamación de la piel.
- Distorsión de cualquiera de los sentidos, pérdida de la capacidad de coordinar el movimiento muscular.
- Náuseas, vómitos y diarrea
- Dolor de nariz y garganta, secreción nasal, picor y estornudos.
- Tos, dificultad para respirar, sibilancias, dolor de pecho y regurgitación de sangre.
- Trastornos hemorrágicos temporales
- Temperatura corporal elevada [33] [34]
Asuntos reglamentarios
Cuando se trata de alimentación humana y animal, Tipo A tricotecenos (por ejemplo, toxina T-2 , toxina HT-2 , diacetoxiscirpenol ) son de especial interés debido a que son más tóxicos que el otro tricotecenos es decir, grupo B tipo transmitidas por los alimentos (por ejemplo, deoxinivalenol , nivalenol , 3- y 15- acetildesoxinivalenol ). Sin embargo, el deoxinivalenol es motivo de preocupación, ya que es el tricoteceno más prevalente en Europa. [35] Los principales efectos de los tricotecenos, relacionados con su concentración en el producto, son la reducción de la absorción de alimento, los vómitos y la inmunosupresión. Unos relativamente pocos países, principalmente de la Unión Europea , han recomendado límites máximos para estas micotoxinas en alimentos y piensos. Sin embargo, los tricotecenos a menudo se prueban en otros lugares para evitar que entren en la cadena alimentaria y evitar pérdidas en la producción animal.
Historia
Se cree que los tricotecenos fueron descubiertos en 1932 en Orenburg, Rusia, durante la Segunda Guerra Mundial , por la Unión Soviética. Alrededor de 100.000 personas (tasa de mortalidad del 60%) comenzaron a sufrir y morir a causa de la aleukia tóxica alimentaria , una enfermedad letal con síntomas parecidos a la radiación. Se cree que los civiles soviéticos se enfermaron por ingerir pan contaminado e inhalar moho a través del heno, el polvo y los sistemas de ventilación contaminados. Se cree que los culpables son las toxinas Fusarium sporotrichioides y Fusarium poae, que son altos productores de toxina T-2 . [36] Las especies de Fusarium son probablemente las más citadas y se encuentran entre las más abundantes de los hongos productores de tricoteceno. [37]
Los tricotecenos constituyen un agente de guerra biológica ideal, ya que son letales y económicos de producir en grandes cantidades, estables como aerosol para la dispersión y sin vacunación / tratamiento eficaz. [12] La evidencia sugiere que las micotoxinas ya se han utilizado como guerra biológica.
- 1964 hay informes no confirmados de que las fuerzas egipcias o rusas utilizaron T-2 con gas mostaza
- 1974-1981 Incidentes de " lluvia amarilla " en el sudeste de Asia (Laos, Camboya) y Afganistán [38] [39] [40] [41]
- 1975 y 1981 durante la Guerra de Vietnam, se alegó que la Unión Soviética había proporcionado micotoxinas a los ejércitos de Vietnam y Laos para su uso contra las fuerzas de resistencia en Laos y Camboya [42] [43]
- 1985-1989 Guerra Irán-Irak, informes de envíos de micotoxinas a Irak (en forma de polvo y humo) [44]
Desde entonces se han reportado tricotecenos en todo el mundo. [45] Han tenido un impacto económico significativo en el mundo debido a causas como: pérdida de vidas humanas y animales, aumento de los costos de atención médica y veterinaria, reducción de la producción ganadera, eliminación de alimentos y piensos contaminados e inversión en investigación. y aplicaciones para reducir la gravedad del problema de las micotoxinas. Estas micotoxinas representan millones de dólares anuales en pérdidas, debido a factores que a menudo escapan al control humano (ambientales, ecológicos o método de almacenamiento). [46]
Contaminación alimenticia
Se han detectado concentraciones peligrosas de tricotecenos en maíz, trigo, cebada, avena, arroz, centeno, hortalizas y otros cultivos. Las enfermedades que resultan de la infección incluyen pudrición de semillas, tizón de plántulas, pudrición de raíces , pudrición del tallo y pudrición de la mazorca. [47] Los tricotecenos también son contaminantes comunes de los alimentos para aves de corral y sus efectos adversos sobre la salud y la productividad de las aves de corral se han estudiado ampliamente. [48]
Varios estudios han demostrado que las condiciones óptimas para el crecimiento de hongos no son necesariamente óptimas para la producción de toxinas. [49] La producción de toxinas es mayor con alta humedad y temperaturas de 6-24 ° C. La propagación y producción de hongos se mejora en condiciones tropicales con altas temperaturas y niveles de humedad; monzones , inundaciones repentinas y lluvias no condimentadas durante la cosecha. [50] Se han detectado tricotecenos en muestras de aire, lo que sugiere que se pueden aerosolizar sobre esporas o partículas pequeñas [51] [52]
Se ha informado la aparición natural de TCT en Asia , África , América del Sur , Europa y América del Norte [53]
- Akakabibyo, una enfermedad de etiología similar, también se ha asociado con granos contaminados con tricoteceno en Japón. [54]
- En China, los cereales o sus productos contaminados con tricotecenos, incluidos DON, toxina T-2 y VNI, también se han asociado con brotes de trastornos gastrointestinales. [55]
- En Yugoslavia, los estudios sobre hongos micotoxigénicos en la leche cruda han indicado que el 91% de las muestras analizadas estaban contaminadas [56]
- En los EE. UU., Se realizó un estudio en siete estados del medio oeste en 1988-1989 y se encontraron micotoxinas en el 19,5% -24,7% de las muestras de maíz. [57] Desde principios de la década de 1900, se han descrito incidencias de emesis en animales y seres humanos después del consumo de cereales infectados con especies de Fusarium. [58] [59]
- En un estudio realizado en la región de Bihar de 1985 a 1987, el 51% de las muestras analizadas estaban contaminadas con mohos. [60]
- En otro estudio realizado en la región de Bihar [61] , se notificaron niveles elevados en la harina de maní utilizada para el ganado lechero.
- En Ludhiana y Punjab, los investigadores encontraron el 75% de las muestras de granjas lecheras contaminadas. [62]
- En India, se estima que se perdieron 10 millones de dólares debido a la contaminación del maní con micotoxinas. [63]
Seguridad
No se conocen antídotos directos para la exposición al tricoteceno. Por lo tanto, la gestión de riesgos en áreas contaminadas se define principalmente por el tratamiento de los síntomas de exposición, así como por la prevención de exposiciones futuras.
Tratamiento
Las rutas típicas de exposición a las toxinas del tricoteceno incluyen la absorción tópica, la ingestión y la inhalación. La gravedad de los síntomas depende de la dosis y el tipo de exposición, pero el tratamiento se centra principalmente en apoyar los sistemas corporales dañados por la micotoxina. El primer paso en la mayoría de los casos de exposición es quitarse la ropa potencialmente contaminada y enjuagar los lugares de exposición a fondo con agua. [64] Esto evita que la víctima se exponga repetidamente. Se pueden administrar líquidos y electrolitos a las víctimas con altos niveles de daño gastrointestinal para mitigar los efectos de la absorción reducida del tracto. También se puede administrar aire fresco y respiración asistida si se desarrolla una dificultad respiratoria leve. [64] Los síntomas cada vez más graves pueden requerir la aplicación de asistencia médica avanzada. La aparición de leucopenia , o la reducción del recuento de glóbulos blancos, se puede tratar con una transfusión de plasma o plaquetas . [64] La hipotensión se puede tratar con la administración de norepinefrina o dopamina . [64] El desarrollo de distrés cardiopulmonar grave puede requerir intubación y tratamientos farmacológicos adicionales para estabilizar la actividad cardíaca y pulmonar.
Además, existe una variedad de productos químicos que pueden reducir indirectamente los efectos dañinos de los tricotecenos en las células y tejidos. Las soluciones de carbón activado se administran con frecuencia a los casos de ingestión como adsorbente . [65] Aquí, el carbón actúa como una sustancia porosa a la que se une la toxina, evitando su absorción a través del tracto gastrointestinal y aumentando su eliminación del cuerpo a través de la excreción intestinal. También pueden añadirse adsorbentes desintoxicantes similares al pienso de los animales tras la contaminación para reducir la biodisponibilidad de la toxina tras el consumo. Los antioxidantes también son útiles para mitigar los efectos dañinos de los tricotecenos en respuesta al aumento de especies reactivas de oxígeno que producen en las células. En general, se cree que una buena dieta rica en probióticos, vitaminas y nutrientes, proteínas y lípidos es eficaz para reducir los síntomas de la intoxicación por tricoteceno. [16] Por ejemplo, se encontró que la vitamina E contrarresta la formación de peróxidos lipídicos inducida por la toxina T-2 en pollos. [66] De manera similar, la co-suplementación de glucomannas modificadas y selenio en las dietas de pollos que también consumían toxina T-2, redujo los efectos deletéreos del agotamiento de antioxidantes en el hígado asociado a la toxina. A pesar de no ser un antídoto directo, estos antioxidantes pueden ser críticos para reducir la severidad de las exposiciones al tricoteceno.
Prevención
Los tricotecenos son micotoxinas producidas por mohos que con frecuencia contaminan los depósitos de productos de cereales. Esto hace que la contaminación por tricoteceno sea un problema importante de salud pública, y muchas áreas tienen límites estrictos sobre el contenido permitido de tricoteceno. Por ejemplo, en la Unión Europea , solo se permite .025 ppm de toxina T-2 en productos de panadería destinados al consumo humano. [67] Los mohos que pueden producir tricotecenos crecen bien en lugares oscuros y templados con alto contenido de humedad. Por lo tanto, una de las mejores formas de prevenir la contaminación por tricoteceno en los productos alimenticios es almacenar los recursos en las condiciones adecuadas para evitar el crecimiento de mohos. [16] Por ejemplo, generalmente se recomienda almacenar granos solo en áreas con un contenido de humedad inferior al 15%. [68] Sin embargo, si un área ya ha sido contaminada con toxinas de tricoteceno, existe una variedad de posibles estrategias de descontaminación para prevenir una mayor exposición. Se ha demostrado que el tratamiento con hipoclorito de sodio (NaOCl) al 1% en hidróxido de sodio (NaOH) 0,1 M durante 4 a 5 horas inhibe la actividad biológica de la toxina T-2. [16] También se ha demostrado que la incubación con ozono acuoso a aproximadamente 25 ppm degrada una variedad de tricotecenos a través de un mecanismo que involucra la oxidación del doble enlace de 9, 10 carbonos. [69] También se ha demostrado que la exposición a los rayos UV es eficaz en las condiciones adecuadas. [dieciséis]
Fuera de las estrategias de descontaminación física y química, el avance de la investigación en genética molecular también ha dado lugar al potencial de un enfoque de descontaminación biológica. Muchos microbios, incluidas bacterias, levaduras y hongos, han desarrollado productos génicos enzimáticos que facilitan la degradación específica y eficaz de las micotoxinas tricotecenas. [68] Muchas de estas enzimas degradan específicamente el anillo de epóxido de carbono 12,13 que es importante para la toxicidad de los tricotecenos. Por ejemplo, la cepa de Eubacteria BBSH 797 produce enzimas de-epoxidasa que reducen el anillo de epóxido de carbono 12,13 a un grupo de doble enlace. [68] Estos, junto con otros microbios que expresan propiedades desintoxicantes del tricoteceno, pueden usarse en las tiendas de alimentos para prevenir el efecto tóxico de los alimentos contaminados al consumirlos. [16] Además, la clonación molecular de los genes responsables de producir estas enzimas desintoxicantes podría ser útil para producir cepas de productos agrícolas resistentes al envenenamiento por tricoteceno. [dieciséis]
Epoxitricotecenos
Los epoxitricotecenos son una variación de los anteriores, y una vez fueron explorados para uso militar en Alemania Oriental y posiblemente en todo el bloque soviético. [70] No existe un tratamiento factible una vez que aparecen los síntomas del envenenamiento por epoxiticoteceno, aunque los efectos pueden desaparecer sin dejar ningún daño permanente.
Los planes para su uso como arma biológica a gran escala se abandonaron, ya que los epoxitricotecenos relevantes se degradan muy rápidamente bajo la luz ultravioleta y el calor, así como la exposición al cloro, haciéndolos inútiles para ataques abiertos y el envenenamiento de los suministros de agua. [ cita requerida ]
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enlaces externos
- Estructuras de algunas de las micotoxinas tricotecenas comunes.
- Robert W. Wannemacher y Stanley L. Weiner: micotoxinas tricotecenas, capítulo 34, Aspectos médicos de la guerra química y biológica