La micotoxina T-2 (pronunciada como 'Tee-Two') es una micotoxina tricotecena . Es un subproducto natural del moho de Fusarium spp. hongo que es tóxico para los seres humanos y los animales. El cuadro clínico que provoca es la aleucia tóxica para la alimentación y una serie de síntomas relacionados con órganos tan diversos como la piel, las vías respiratorias y el estómago. La ingestión puede provenir del consumo de granos integrales mohosos . La T-2 se puede absorber a través de la piel humana. [2] Aunque no se esperan efectos sistémicos significativos después del contacto dérmico en cultivos agrícolas normaleso entornos residenciales, no se pueden excluir los efectos cutáneos locales. Por lo tanto, el contacto de la piel con T-2 debe ser limitado.
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Nombres | |
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Nombre IUPAC (2α, 3α, 4β, 8α) -4,15-bis (acetiloxi) -3-hidroxi-12,13-epoxytrichothec-9-en-8-il 3-metilbutanoato | |
Otros nombres Toxina T-2 Fusariotoxina T 2 Insariotoxina Micotoxina T 2 | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.040.255 ![]() |
PubChem CID | |
Número RTECS |
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UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 24 H 34 O 9 | |
Masa molar | 466,527 g · mol −1 |
Insoluble | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
Historia
La aleucia tóxica para la alimentación (ATA), una enfermedad causada por tricotecenos como la micotoxina T-2, mató a muchos miles de ciudadanos de la URSS en el distrito de Orenburg en la década de 1940. Se informó que la tasa de mortalidad era del 10% de toda la población de esa zona. Durante la década de 1970 se propuso que el consumo de alimentos contaminados era la causa de esta intoxicación masiva. Debido a la Segunda Guerra Mundial, la cosecha de cereales se retrasó y la comida escaseaba en Rusia. Esto resultó en el consumo de grano contaminado con hongos Fusarium , que producen micotoxina T-2. [3]
Aunque todavía es controvertido, se sospecha que la micotoxina T-2 se ha utilizado como agente de guerra química desde la década de 1970 hasta la de 1990. Según las descripciones de los testigos y las víctimas, la micotoxina T-2 fue administrada principalmente por aviones que volaban a baja altura y liberaban un líquido aceitoso amarillo. Por lo tanto, este fenómeno también se denomina " lluvia amarilla ".
En 1982, el secretario de Estado estadounidense Alexander Haig y su sucesor George P. Shultz acusaron a la Unión Soviética de utilizar micotoxinas T-2 como arma química en Laos (1975-1981), Kampuchea (1979-1981) y Afganistán (1979). –81), donde supuestamente causó miles de víctimas. [4] Aunque varios expertos estadounidenses en armas químicas han identificado muestras de "lluvia amarilla" de Laos como tricotecenos, otros expertos creen que esta exposición se debió a la micotoxina T-2 presente de forma natural en alimentos contaminados. [5] Una segunda teoría alternativa fue desarrollada por el biólogo de Harvard Matthew Meselson , quien propuso que la "lluvia amarilla" encontrada en el sudeste asiático se origina en los excrementos de las abejas de la selva. [6] La primera indicación de esta teoría provino de encontrar altos niveles de polen en las muestras recolectadas, lo que le da a la sustancia su color amarillo. También se encontró que las abejas de la selva en esta área vuelan colectivamente en grandes cantidades, a altitudes demasiado altas para ser vistas fácilmente, produciendo lluvias de heces que podrían haberse confundido con aerosoles de aviones. [7]
También se cree que la micotoxina T-2 es una causa del síndrome de la Guerra del Golfo . Las tropas estadounidenses sufrieron síntomas similares a la micotoxicosis después de que un misil iraquí detonó en un campamento militar estadounidense en Arabia Saudita durante la Operación Tormenta del Desierto en la Guerra del Golfo Pérsico, en 1991. Se ha demostrado que Irak investigó micotoxinas tricoteceno, entre otras sustancias, era capaz de poseerla y emplearla en la guerra química . Sin embargo, gran parte de la información clave de estos incidentes permanece clasificada, dejando estos asuntos aún sin resolver. [8]
Propiedades químicas
Este compuesto tiene un sistema de anillo sesquiterpenoide tetracíclico 12,13-epoxitricoteno, que lo relaciona con los tricotecenos. [9] Estos compuestos son generalmente muy estables y no se degradan durante el almacenamiento / molienda y cocción / procesamiento de alimentos. Tampoco se degradan a altas temperaturas. Este compuesto tiene un anillo epóxido y varios grupos acetilo e hidroxilo en sus cadenas laterales. Estas características son las principales responsables de la actividad biológica del compuesto y lo hacen altamente tóxico. La micotoxina T-2 es capaz de inhibir la síntesis de ADN y ARN in vivo e in vitro [10] y puede inducir la apoptosis . [11] Sin embargo, in vivo el compuesto se metaboliza rápidamente a micotoxina HT-2 (un metabolito principal ). [12]
Mecanismo de acción
La toxicidad de la toxina T-2 se debe a su anillo 12,13-epoxi. [13] Los epóxidos son en general compuestos tóxicos; estos reaccionan con nucleófilos y luego sufren más reacciones enzimáticas . La reactividad de los epóxidos puede provocar reacciones con compuestos endógenos y constituyentes celulares como bases de ADN y proteínas. [14] Estas reacciones podrían ser la razón de las acciones y efectos notados de la micotoxina T-2. El compuesto tóxico influye en el metabolismo de los fosfolípidos de membrana , conduce a un aumento de las peroxidasas lipídicas hepáticas y tiene un efecto inhibidor sobre la síntesis de ADN y ARN. Además, puede unirse a una parte integral de la subunidad ribosómica de los años 60, la peptidiltransferasa , inhibiendo así la síntesis de proteínas . Se cree que estos efectos son la explicación de que la toxina T-2 induzca la apoptosis (muerte celular) en diferentes tejidos como el sistema inmunológico , el tejido gastrointestinal y también el tejido fetal. Con respecto a la apoptosis, se ha observado que el nivel del factor proapoptótico Bas (proteína X asociada a Bcl-2) aumentó y el nivel de Bcl-xl, un factor antiapoptótico, disminuyó en crondocitos humanos ( cartílago células). Cuando se expone a micotoxinas T-2. Además, se incrementó el nivel de Fas, un antígeno de superficie celular relacionado con la apoptosis y de p53, una proteína que regula el ciclo celular.
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/60/T-2_Mycotoxin_Biosynthesis.png/220px-T-2_Mycotoxin_Biosynthesis.png)
Síntesis
La micotoxina T-2 es producida naturalmente por hongos Fusarium de los cuales las especies más importantes son: F. sporotrichioides , F. langsethiae , F. acuminatum y F. poae . Estos hongos se encuentran en cereales como la cebada , el trigo y la avena . La producción de este compuesto con fines comerciales y de investigación generalmente se logra cultivando alguna cepa de hongos productores de micotoxinas T-2 en placas de agar . En estas placas de agar, los hongos parecen polvorientos y pueden producir cantidades sustanciales de micotoxina T-2. Para el aislamiento del compuesto se usa comúnmente la cromatografía líquida de alta presión (HPLC). [15]
En las especies de Fusarium , la biosíntesis de la micotoxina T-2 a menudo comienza con el tricodieno, y muchas de las especies comparten una ruta común de oxidaciones y ciclizaciones . Como ejemplo, a partir de la especie F. sporotrichioides , los pasos importantes de oxidación que se producen parten del tricodieno y pasan al isotricodiol. A partir de ahí, el undécimo átomo de carbono se oxida para formar isotricotriol. Luego se oxida el noveno carbono y se forma tricotriol, que luego se cicla para producir isotrichodermol. Después de eso, el decimoquinto carbono se oxida para formar didecalonectrina, lo que conduce a la oxidación del cuarto carbono y se forma diacetoxiscirpenol. El penúltimo paso es la oxidación del octavo carbono para producir neosolaniol, que luego sufre una ligera modificación para crear la toxina T-2. [dieciséis]
Toxicidad
Propiedades de ADME
Absorción y exposición
Los seres humanos y los animales generalmente están expuestos a las micotoxinas T-2 a través de los alimentos. Ciertos granos pueden contener la toxina, lo que la convierte en una amenaza para la salud humana y una carga económica. [17] A diferencia de la mayoría de las toxinas biológicas, la micotoxina T-2 puede absorberse a través de la piel intacta. El compuesto se puede administrar a través de alimentos, agua, gotitas, aerosoles y humo de varios sistemas de dispersión. Esto lo convierte en un arma biológica potencial , sin embargo, se requieren grandes cantidades del compuesto para una dosis letal . La micotoxina T-2 tiene un LD 50 de aproximadamente 1 miligramo por kilogramo de peso corporal.
La EFSA estima que la exposición media de T-2 en la UE se sitúa entre 12 y 43 ng / kg pc / día. [18] Este intervalo está por debajo del IDT de 100 ng / kg de peso corporal para la suma de las toxinas HT-2 y T-2 que utiliza la EFSA.
Distribución
La micotoxina T-2 se distribuye uniformemente por todo el cuerpo sin preferencia a un órgano o sitio específico. En roedores, los niveles de concentración plasmática alcanzan su punto máximo aproximadamente treinta minutos después de la exposición, y en un estudio, se observó que la vida media de la toxina T-2 era inferior a veinte minutos. En un estudio diferente con cerdos, se observó que la distribución después de cuatro horas de inyección intravenosa era del 15 al 24% en el tracto gastrointestinal y del 4,7 al 5,2% en varios otros tejidos. [19]
Metabolismo
Una vez absorbida y distribuida a varios tejidos, la micotoxina T-2 pasa por varias reacciones metabólicas antes de ser excretada. Los estudios in vivo mostraron que las reacciones más frecuentes son la hidrólisis del éster y la hidroxilación del grupo isovalerilo. También se producen la desoxidación y la conjugación de glucurónidos . Ht-2 es el principal metabolito. Para la hidroxilación, se sugiere que interviene el complejo enzimático citocromo p450. Es más probable que T-2 triol y T-2 tetraol se formen a través de acetilcolina esterasas . Algunas de las reacciones metabólicas de la micotoxina son realizadas por la microflora en el intestino. Los metabolitos formados en estas reacciones dependen de la especie y del pH. Sin embargo, las escisiones del éster son realizadas por el propio mamífero y no por la microflora. En los glóbulos rojos , la micotoxina T-2 se metaboliza a neosolaniol y, en los glóbulos blancos , a HT-2 mediante hidrólisis catalizada por carboxilesterasas.
Excreción
Después de la absorción, distribución y metabolismo, la micotoxina T-2 se excreta con bastante rapidez, donde el 80-90% se excreta en 48 horas. [19] Los principales métodos de excreción parecen provenir de la orina y las heces, [20] donde la excreción a través de la bilis contribuye en gran medida a la ruta de excreción de las heces. [13] También hay muy poca micotoxina T-2 original en las excreciones, lo que significa que la mayor parte del compuesto inicial se metaboliza de antemano. [20]
Efectos tóxicos
La T-2 es altamente tóxica cuando se inhala. Los síntomas tóxicos agudos incluyen vómitos, diarrea, irritación de la piel, picazón, sarpullido, ampollas, sangrado y disnea . [21] Si el individuo está expuesto a T-2 durante un período más largo, se desarrolla aleuquia tóxica alimentaria (ATA).
Al principio, el paciente experimenta una sensación de ardor en la boca, la garganta y el estómago. Después de unos días, la persona sufrirá una gastroenteritis aguda que durará de 3 a 9 días. En 9 semanas, la médula ósea se degenerará lentamente. Además, la piel comienza a sangrar y el número total de leucocitos disminuye. Pueden ocurrir problemas con el sistema nervioso.
Al final, pueden aparecer los siguientes síntomas: fiebre alta, hemorragia petequial , necrosis de músculos y piel, infecciones bacterianas del tejido necrótico, agrandamiento de los ganglios linfáticos . Existe la posibilidad de asfixia por edema laríngeo y estenosis de la glotis . La falta de oxígeno es entonces la causa de la muerte. De lo contrario, el paciente morirá de neumonía bronquial y hemorragia pulmonar. [22]
Efectos sobre los animales
La micotoxina T-2 también es tóxica para los animales. El compuesto es conocido por tener efectos letales y subletales en los animales de granja. A menudo se encuentra en los cereales contaminados que se alimentan a estos animales. [23] La mayoría de los efectos tóxicos se comparten entre humanos y animales. Después de exponer embriones de pez cebra a una concentración de 20 μmol / L o más , aumentaron las tasas de malformación y mortalidad . Las malformaciones incluyeron deformidades de la cola, defectos cardiovasculares y cambios en el comportamiento en las primeras etapas de la vida. Este es el resultado de un aumento en la cantidad de epóxidos, lo que provoca la apoptosis celular. [24] Otros estudios han demostrado que la toxina T-2 causa peroxidación de lípidos en ratas después de dárselas. Como efecto de la toxina T-2, se observaron niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) en varias especies de mamíferos. Sin embargo, a pesar de los efectos nocivos generales provocados por la toxina, en un estudio realizado en diferentes modelos de cultivo de células hepáticas derivadas de pollo, no se encontraron alteraciones en el estado redox de las células. [25]
El compuesto también parece reducir la fertilidad de ovejas y vaquillas. La investigación ha demostrado que una dosis alta de T-2 retrasa la ovulación debido a un retraso en la maduración del folículo . Esto posiblemente retrasa la siguiente luteinización , lo que hace imposible que las hembras conciban.
La T-2 también tiene un efecto sobre la fertilidad de los toros. En 1998 se descubrió que el heno enmohecido influía en la calidad del semen de los toros. El análisis del heno mohoso mostró que estaba presente T-2. El compuesto disminuyó la motilidad de los espermatozoides y los niveles de testosterona y aumentó la frecuencia de anomalías morfológicas en los espermatozoides.
El hígado es otro objetivo de la micotoxina. Es uno de los primeros órganos por donde pasa el compuesto después de la ingestión. Aquí provoca una expresión reducida de las proteínas CYP1A en conejos, cerdos y ratas. La actividad de CYP3A también disminuye en los cerdos. Estas enzimas ayudan a metabolizar los fármacos que pasan por el hígado. La disminución de la actividad podría provocar un aumento de fármacos no metabolizados en el plasma. Esto puede tener un efecto peligroso en la salud de un animal. [26]
Todos los efectos mencionados ocurren cuando la T-2 se ingiere en dosis altas. Los animales pueden metabolizar el compuesto con enzimas de la familia CYP3A, al igual que los humanos.
Tratos
Por el momento, no existe una terapia específica para las intoxicaciones por micotoxinas T-2. [20] La exposición a la micotoxina suele ir seguida de un tratamiento estandarizado de compuestos tóxicos con el fin de reducir el efecto de la toxina. Esto incluye el uso de carbón activado , que tiene una alta capacidad de unión de 0,48 mg de micotoxina T-2 a 1 mg de carbón vegetal. [20] Para el contacto dérmico, se usa agua y jabón para reducir los efectos dérmicos. [20] Como tipo de profilaxis , se cree que los antioxidantes tienen propiedades que pueden proporcionar beneficios. [19]
Solicitud
Actualmente no existen aplicaciones, aparte de la guerra, para las micotoxinas T-2; sin embargo, existen algunos usos terapéuticos plausibles. Debido a sus capacidades, la investigación muestra posibles usos de la micotoxina como promotores del crecimiento, antibióticos , antivirales , como antileucémico y como antipalúdico . [19]
Ver también
- Lluvia amarilla
Referencias
- ^ Toxina T-2: datos esenciales Archivado el 12 de octubre de 2008 en la Wayback Machine.
- ^ Boonen, Jente; Malysheva, Svetlana V .; Taevernier, Lien; Diana Di Mavungu, José; De Saeger, Sarah; De Spiegeleer, Bart (2012). "Penetración de la piel humana de micotoxinas modelo seleccionadas". Toxicología . 301 (1-3): 21-32. doi : 10.1016 / j.tox.2012.06.012 . PMID 22749975 .
- ^ Pitt, JL, Introducción a las micotoxinas. En Prevención y control de micotoxinas en cereales alimentarios, 1989. [ página necesaria ]
- ^ Shultz, GP Guerra química en el sudeste asiático y Afganistán: una actualización; El Secretario de Estado de los Estados Unidos: Washington, DC, 1982. [ página necesaria ]
- ^ Caldwell, RD (1983). "¿ ' Lluvia amarilla' o toxinas naturales?". Naturaleza . 301 (5902): 651. Código Bibliográfico : 1983Natur.301Q.651C . doi : 10.1038 / 301651a0 .
- ^ Caídas de lluvia amarilla. The New York Times 3 de septiembre de 1987. [ página necesaria ]
- ^ Meselson, Matthew S .; Robinson, Julian Perry (junio de 2008). "El asunto de la lluvia amarilla: lecciones de una alegación desacreditada" . En Clunan, Anne L .; Lavoy, Peter R .; Martin, Susan B. (eds.). ¿Terrorismo, guerra o enfermedad? Desentrañar el uso de armas biológicas . Stanford: Prensa de la Universidad de Stanford. págs. 72–96.
- ^ Zilinskas, Raymond A. (1997). "Armas biológicas de Irak: ¿el pasado como futuro?". JAMA . 278 (5): 418–24. doi : 10.1001 / jama.1997.03550050080037 . PMID 9244334 .
- ^ CBRNE - Micotoxinas T-2 en eMedicine
- ^ Marin, S .; Ramos, AJ; Cano-Sancho, G .; Sanchis, V., Micotoxinas: Evaluación de ocurrencia, toxicología y exposición. Toxicología alimentaria y química 2013, 60 (0), 218-237
- ↑ Torp, M .; Langseth, W., Producción de toxina T-2 por un Fusarium parecido a Fusarium poae. Mycopathologia 1999, 147 (2), 89-96.
- ^ Wu, QH; Wang, X .; Yang, W .; Nussler, AK; Xiong, LY; Kuca, K .; Dohnal, V .; Zhang, XJ; Yuan, ZH, citotoxicidad mediada por estrés oxidativo y metabolismo de la toxina T-2 y el deoxinivalenol en animales y humanos: una actualización. Archivos de toxicología 2014, 88 (7), 1309-26.
- ^ a b Li, Y .; Wang, Z .; Beier, RC; Shen, J .; De Smet, D .; De Saeger, S .; Zhang, S., toxina T-2, una micotoxina tricoteceno: revisión de la toxicidad, el metabolismo y los métodos analíticos. Revista de química agrícola y alimentaria 2011, 59 (8), 3441-53.
- ^ John A. Timbrell, Principios de toxicología bioquímica. Prensa CRC: 2009; Vol. 8.
- ^ Toxina T-2 de fusarium sp., Polvo, ≥98% (HPLC). http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/t4887?lang=en®ion=NL (consultado el 25 de marzo).
- ^ Desjardins, AE; Hohn, TM; McCormick, SP (septiembre de 1993). "Biosíntesis de tricoteceno en especies de Fusarium: química, genética y significado" . Revisiones microbiológicas . 57 (3): 595–604. doi : 10.1128 / MMBR.57.3.595-604.1993 . PMC 372927 . PMID 8246841 .
- ^ Wan, Q .; Wu, G .; Él, Q .; Tang, H .; Wang, Y., La toxicidad de la exposición aguda a la toxina T-2 evaluada por la técnica de metabonómica. Molecular BioSystems 2015, 11 (3), 882-91.
- ^ Escrivá, L .; Font, G .; Manyes, L., Estudios de toxicidad in vivo de micotoxinas de fusarium en la última década: una revisión. Toxicología alimentaria y química 2015, 78 (0), 185-206.
- ^ a b c d Adhikari, Manish; Negi, Bhawana; Kaushik, Neha; Adhikari, Anupriya; Al-Khedhairy, Abdulaziz A .; Kaushik, Nagendra Kumar; Choi, Eun Ha (16 de febrero de 2017). "Micotoxina T-2: efectos toxicológicos y estrategias de descontaminación" . Oncotarget . 8 (20): 33933–33952. doi : 10.18632 / oncotarget.15422 . PMC 5464924 . PMID 28430618 .
- ^ a b c d e Wannemacher, Robert W .; Weiner, Stanley L. (1997). Aspectos médicos de la guerra química y biológica: Capítulo 34 Micotoxinas tricotecenas . Gobierno de EE. UU. Imprenta. págs. 655–676. ISBN 9789997320919.
- ^ Kalantari H, MM, REVISIÓN SOBRE LA TOXINA T-2. Jundishapur Journal of Natural Pharmaceutical Products 2010, 5 (1), 26-38.
- ^ RL Semple, ASF, PA Hicks y JV Lozare, Prevención y control de micotoxinas en cereales alimentarios. Red regional PNUD / FAO Cooperación entre países sobre tecnología previa a la cosecha y control de calidad de los cereales alimentarios (REGNET) y el Programa de poscosecha de cereales de la ASEAN: Tailandia, 1989.
- ↑ Cortinovis, C .; Pizzo, F .; Spicer, LJ; Caloni, F., micotoxinas de Fusarium: efectos sobre la función reproductiva en animales domésticos: una revisión. Theriogenology 2013, 80 (6), 557-64.
- ^ Yuan, G .; Wang, Y .; Yuan, X .; Zhang, T .; Zhao, J .; Huang, L .; Peng, S., la toxina T-2 induce toxicidad en el desarrollo y apoptosis en embriones de pez cebra. Revista de ciencias ambientales 2014, 26 (4), 917-25.
- ^ Mackei, M .; Orbán, K .; Molnár, A .; Pál, L .; Dublecz, K .; Husvéth, F .; Neogrády, Z .; Mátis, G. Efectos celulares de la toxina T-2 en modelos de cultivo de células hepáticas primarias de pollos. Toxinas 2020, 12, 46. https://doi.org/10.3390/toxins12010046
- ^ Goossens, J .; De Bock, L .; Osselaere, A .; Verbrugghe, E .; Devreese, M .; Boussery, K .; Van Bocxlaer, J .; De Backer, P .; Croubels, S., La micotoxina T-2 inhibe la actividad del citocromo P4503A hepático en cerdos. Toxicología alimentaria y química 2013, 57, 54-6.
- Bamburg, JR, Riggs, NV y Strong, FM "La estructura de las toxinas de dos tinciones de Fusarium tricinctum". Tetrahedron 24, 3329 - 3336 (1968).
- Bamburg, JR y Strong, FM "12, 13-Epoxytricotecenes". En "Microbial Toxins", VII S. Kadis, A. Ciegler y SJ Ajl (Eds.) Academic Press, Nueva York, NY, págs. 207-292 (1971).
Libros
- Manual de Manejo Médico de Accidentes Biológicos de USAMRIID
enlaces externos
- Sitio sobre el síndrome de la guerra del golfo militar de EE.
- Exportaciones de micotoxinas T-2 a Irak
- La polémica de la 'lluvia amarilla'
- Resumen del informe Meselson