El receptor quinasa A de la tropomiosina ( TrkA ), [5] también conocido como receptor del factor de crecimiento nervioso de alta afinidad , receptor de tirosina quinasa neurotrófico tipo 1 o proteína tirosina quinasa transformadora de TRK1 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen NTRK1 . [6]
NTRK1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | NTRK1 , MTC, TRK, TRK1, TRKA, Trk-A, p140-TrkA, receptor neurotrófico tirosina quinasa 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 191315 MGI : 97383 HomoloGene : 1898 GeneCards : NTRK1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 156,82 - 156,88 Mb | Crónicas 3: 87,78 - 87,8 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Este gen codifica un miembro de la familia del receptor de tirosina quinasa neurotrófica (NTKR) . Esta quinasa es un receptor unido a la membrana que, al unirse a la neurotrofina , se fosforila a sí mismo ( autofosforilación ) y a los miembros de la vía MAPK . La presencia de esta quinasa conduce a la diferenciación celular y puede desempeñar un papel en la especificación de subtipos de neuronas sensoriales. Las mutaciones en este gen se han asociado con insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis , conductas de automutilación, discapacidad intelectual y / o deterioro cognitivo y ciertos cánceres . Se han encontrado variantes de corte y empalme transcripcionales alternativas de este gen, pero hasta la fecha solo se han caracterizado tres. [7]
Función e interacción con NGF
TrkA es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina , factor de crecimiento nervioso o "NGF". Como quinasa, TrkA media los múltiples efectos del NGF, que incluyen la diferenciación neuronal , la proliferación neural, la respuesta de los nociceptores y la evitación de la muerte celular programada . [8]
La unión de NGF a TrkA conduce a una dimerización inducida por ligando, y un mecanismo propuesto por el cual este receptor y ligando interactúan es que dos receptores de TrkA se asocian con un único ligando de NGF. [9] Esta interacción conduce a un complejo dimérico de reticulación donde partes de los dominios de unión al ligando en TrkA se asocian con sus respectivos ligandos. [9] TrkA tiene cinco dominios de unión en su porción extracelular, y el dominio TrkA-d5 se pliega en un dominio similar a una inmunoglobulina que es crítico y adecuado para la unión de NGF. [10] Después de ser unido inmediatamente por NGF, el complejo NGF / TrkA se lleva desde la sinapsis al cuerpo celular a través de la endocitosis, donde luego activa el programa transcripcional dependiente de NGF. [9] Tras la activación, los residuos de tirosina se fosforilan dentro del dominio citoplásmico de TrkA, y estos residuos luego reclutan moléculas de señalización, siguiendo varias vías que conducen a la diferenciación y supervivencia de las neuronas. [11] Dos vías por las que actúa este complejo para promover el crecimiento son a través de la vía Ras / MAPK y la vía PI3K / Akt . [9]
Miembros de la familia
Los tres receptores transmembrana TrkA, TrkB y TrkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 respectivamente) forman la familia de receptores Trk. [12] Esta familia de receptores es activada por factores proteicos de crecimiento nervioso o neurotrofinas. Además, existen otros factores neurotróficos relacionados estructuralmente con NGF: BDNF (para el factor neurotrófico derivado del cerebro), NT-3 (para la neurotrofina-3) y NT-4 (para la neurotrofina-4). Mientras que TrkA media los efectos de NGF, TrkB está ligado y activado por BDNF , NT-4 y NT-3. Además, TrkC se une y es activado por NT-3. [13] En un estudio, el gen Trk se eliminó de las células madre embrionarias de ratones, lo que provocó una enfermedad neurológica grave, lo que provocó que la mayoría de los ratones murieran un mes después del nacimiento. [14] Por lo tanto, Trk es el mediador de los procesos de desarrollo y crecimiento de NGF y juega un papel crítico en el desarrollo del sistema nervioso en muchos organismos.
Hay otro receptor de NGF además de TrkA, llamado " LNGFR " (para " receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad "). A diferencia de TrkA, el LNGFR juega un papel algo menos claro en la biología del NGF. Algunos investigadores han demostrado que el LNGFR se une y sirve como "sumidero" de neurotrofinas. Las células que expresan tanto los receptores LNGFR como Trk podrían tener, por tanto, una mayor actividad, ya que tienen una mayor "microconcentración" de la neurotrofina. Sin embargo, también se ha demostrado que en ausencia de un TrkA coexpresado, el LNGFR puede indicar a una célula que muera por apoptosis, por lo que las células que expresan el LNGFR en ausencia de receptores Trk pueden morir en lugar de vivir en presencia. de una neurotrofina.
Papel en la enfermedad
Hay varios estudios que destacan el papel de TrkA en diversas enfermedades. [15] En un estudio realizado en dos modelos de ratas, una inhibición de TrkA con AR786 condujo a una reducción de la inflamación articular, el daño articular y el dolor causado por la artritis inflamatoria . [15] Por lo tanto, bloquear la unión de NGF permite el alivio de los efectos secundarios de la artritis hereditaria, lo que potencialmente destaca un modelo para ayudar a la artritis inflamatoria humana. [15]
En un estudio realizado en pacientes con dispepsia funcional , los científicos encontraron un aumento significativo en TrkA y factor de crecimiento nervioso en la mucosa gástrica. [16] El aumento de TrkA y el factor de crecimiento nervioso está relacionado con la indigestión y los síntomas gástricos en los pacientes, por lo que este aumento puede estar relacionado con el desarrollo de dispepsia funcional. [dieciséis]
En un estudio, se encontró una ausencia total del receptor TrkA en las córneas afectadas por el queratocono , junto con un mayor nivel de isoforma represora del factor de transcripción Sp3 . [17]
Se ha demostrado que las fusiones de genes que involucran a NTRK1 son oncogénicas, lo que conduce a la activación constitutiva de TrkA. [18] En un estudio de investigación realizado por Vaishnavi A. et al., Se estima que las fusiones NTRK1 ocurren en el 3.3% de los cánceres de pulmón, según se evaluó mediante secuenciación de próxima generación o hibridación in situ con fluorescencia . [18]
Mientras que en algunos contextos, Trk A es oncogénico, en otros contextos TrkA tiene la capacidad de inducir la diferenciación terminal en las células cancerosas, deteniendo la división celular. En algunos cánceres, como el neuroblastoma , TrkA se considera un buen marcador de pronóstico, ya que está relacionado con la regresión espontánea del tumor . [19]
Regulación
Los niveles de distintas proteínas pueden regularse mediante el sistema " ubiquitina / proteasoma ". En este sistema, una proteína pequeña (7-8 kd) llamada " ubiquitina " se fija a una proteína diana y, por lo tanto, se dirige a la destrucción por una estructura llamada " proteasoma ". TrkA está dirigido a la destrucción mediada por proteasomas por una " ligasa de ubiquitina E3 " llamada NEDD4-2 . [20] Este mecanismo puede ser una forma distinta de controlar la supervivencia de una neurona. El grado y tal vez el tipo de ubiquitiniación de TrkA puede ser regulado por el otro receptor no relacionado para NGF, p75NTR .
Interacciones
Se ha demostrado que TrkA interactúa con:
- Gen abl , [21] [22]
- NIF2 , [23]
- Grb2 , [24] [25]
- MATK , [26]
- NGFB , [27] [28] [10]
- PLCG1 , [21] [23] [29] [30]
- RICS , [31]
- SQSTM1 , [32] [33] [34] [35]
- SH2B1 , [21] [30]
- SH2B2 , [30] y
- SHC1 . [21] [23] [30] [31] [36]
Ligandos
Se ha afirmado que pequeñas moléculas como la amitriptilina y los derivados del ácido gambógico activan TrkA. La amitriptilina activa TrkA y facilita la heterodimerización de TrkA y TrkB en ausencia de NGF. La unión de la amitriptilina a TrkA se produce en la región rica en leucina (LRR) del dominio extracelular del receptor, que es distinto del sitio de unión de NGF. La amitriptilina posee actividad neurotrófica tanto in vitro como in vivo (modelo de ratón). [37] La amida gambógica , un derivado del ácido gambógico, activa selectivamente TrkA (pero no TrkB y TrkC ) tanto in vitro como in vivo al interactuar con el dominio de yuxtamembrana citoplásmico de TrkA. [38]
Papel en el cáncer
TrkA tiene un papel doble en el cáncer. TrkA se clonó originalmente a partir de un tumor de colon; el cáncer se produjo a través de una translocación, que resultó en la activación del dominio quinasa TrkA. Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [39] solo recientemente ha habido un interés renovado en la familia Trk en lo que se refiere a su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de NTRK1 (TrkA), NTRK2 ( TrkB ) y NTRK3. ( TrkC ) fusiones de genes y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Se sospecha que el mecanismo de activación del oncogén Human Trk implica un plegamiento de su dominio quinasa, lo que lleva al receptor a permanecer constitutivamente activo. [40] Por el contrario, Trk A también tiene el potencial de inducir la diferenciación y la regresión espontánea del cáncer en los bebés. [19]
Inhibidores en desarrollo
Hay varios inhibidores de Trk que han sido aprobados por la FDA y se ha visto clínicamente que contrarrestan los efectos de la sobreexpresión de Trk al actuar como un inhibidor de Trk. [41]
Entrectinib (anteriormente RXDX-101) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene una actividad antitumoral potencial. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor pan-trk(TKI) dirigido a fusiones de genes en trkA, trkB y trkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 ) que se encuentra actualmente en fase de pruebas clínicas 2. [42]
"" Larotrectinib "" es un inhibidor de todos los receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC ) y el fármaco se utiliza como tratamiento para tumores con fusiones Trk. [12] Un estudio clínico que analizó la eficacia del fármaco encontró que el larotrectinib era un tratamiento antitumoral eficaz y funcionaba de forma eficaz independientemente de la edad del paciente o del tipo de tumor; Además, el fármaco no tuvo efectos secundarios duraderos, destacando el uso beneficioso de este fármaco en el tratamiento de fusiones de Trk. [12]
Referencias
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Otra característica común de las neurotrofinas es que producen sus efectos fisiológicos por medio de la familia del receptor de la quinasa del receptor de la tropomiosina (Trk) (también conocida como la familia del receptor de la quinasa de la tirosina). ...
Receptores Trk
Todas las neurotrofinas se unen a una clase de receptores de tirosina quinasas altamente homólogos conocidos como receptores Trk, de los cuales se conocen tres tipos: TrkA, TrkB y TrkC. Estos receptores transmembrana son glicoproteínas cuyas masas moleculares oscilan entre 140 y 145 kDa. Cada tipo de receptor Trk tiende a unirse a neurotrofinas específicas: TrkA es el receptor de NGF, TrkB el receptor de BDNF y NT-4 y TrkC el receptor de NT-3; sin embargo, se ha observado cierta superposición en la especificidad de estos receptores. . - ^ Martin-Zanca D, Hughes SH, Barbacid M (abril de 1986). "Un oncogén humano formado por la fusión de secuencias truncadas de tropomiosina y proteína tirosina quinasa" . Naturaleza . 319 (6056): 743–8. Código Bibliográfico : 1986Natur.319..743M . doi : 10.1038 / 319743a0 . PMID 2869410 . S2CID 4316805 .
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre neuropatía sensorial y autonómica hereditaria IV
Otras lecturas
- Indo Y (mayo de 2002). "Genética de la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA) o neuropatía hereditaria sensorial y autonómica tipo IV. Aspectos clínicos, biológicos y moleculares de mutaciones en el gen TRKA (NTRK1) que codifica el receptor tirosina quinasa para el factor de crecimiento nervioso". Investigación Clínica Autonómica . 12 Suppl 1 (Suppl 1): I20-32. doi : 10.1007 / s102860200016 . PMID 12102460 . S2CID 22387220 .
- Micera A, Lambiase A, Stampachiacchiere B, Bonini S, Bonini S, Levi-Schaffer F (2007). "Remodelación de reparación de tejido y factor de crecimiento nervioso: trkA (NGFR) y p75 (NTR), dos receptores un destino". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 18 (3–4): 245–56. doi : 10.1016 / j.cytogfr.2007.04.004 . PMID 17531524 .