Se han preparado los análogos de 8-tiabiciclo (3.2.1) octanos tales como O-4210 . [6] A continuación se enumera un conjunto representativo de análogos.
MAT IC 50 (nM) 8-tiabiciclo [3.2.1] octanos
X
Com
DAT
SERT
Com
DAT
SERT
Com
DAT
SERT
H
1a
910
> 10 uM
2a
140
> 8 uM
3a
117
> 3 uM
F
1b
220
> 30 uM
2b
59
> 11 uM
3b
38
494
Cl
1c
13
> 10 uM
2c
11
1 uM
3c
9,6
33
Br
1d
9.1
> 25 uM
2d
6.0
342
3d
6.0
14
I
1e
6,7
> 8 uM
2e
9.0
70
3e
14
10
Cl 2
1f
4.5
> 3 uM
2f
6,9
99
3f
5.7
8.0
BN
1 g
8.0
> 1 uM
2g
8.0
36
3g
dieciséis
13
Se había planteado la hipótesis de que la unión del transportador de los tropanos podría incluir la unión iónica del nitrógeno del tropano central. Pero resultó que en este sitio ni los enlaces iónicos ni los de hidrógeno son un requisito previo para una potente inhibición de la recaptación de monoaminas. Los análogos de oxa y tia del RTI-111 son inhibidores potentes, e incluso un N- reemplazo por metileno mantiene la potencia dentro de la misma magnitud. [6] [7] [8] Sin embargo, la N- cuaternización ( N -dimetil) reduce considerablemente la afinidad DAT.
En este SAR, la atención se centra en ver el efecto de cambiar 8-NMe a S, O o CH2. Ambos enantiómeros, así como los racematos, se presentan en varios casos para su comparación.
MAT IC 50 (nM) Cl2 biciclo [3.2.1] octanos
Enant.
X
Com
DAT
SERT
Com
DAT
SERT
Com
DAT
SERT
Rac
S
1a
4.5
3.600
2a
6,9
99
3a
5.7
8.0
Rac
O
1a
10
6.000
2a
3.1
64,5
3a
3.3
6.5
1R
NMe
1a
1.2
867
2a
0.4
27
3a
1.1
2.5
Rac
CH 2
1a
7.1
5.160
2a
13
166
3a
9,6
33
Ver también [ editar ]
Lista de análogos de la cocaína
O-2172
Referencias [ editar ]
^ Meltzer PC, Blundell P, Chen Z, Yong YF, Madras BK (marzo de 1999). "Biciclo [3.2.1] octanos: síntesis e inhibición de la unión a los transportadores de dopamina y serotonina". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 9 (6): 857–62. doi : 10.1016 / s0960-894x (99) 00098-0 . PMID 10206550 .
^ Solicitud WO 9740859 , Madras BK, Meltzer PC, "Usos y tropanos sustituidos por puentes", publicada el 6 de noviembre de 1997, asignada a Harvard College
^ Madras BK, Pristupa ZB, Niznik HB, Liang AY, Blundell P, Gonzalez MD, Meltzer PC (diciembre de 1996). "Los fármacos a base de nitrógeno no son esenciales para el bloqueo de los transportadores de monoaminas". Synapse . 24 (4): 340–8. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199612) 24: 4 <340 :: AID-SYN4> 3.0.CO; 2-D . PMID 10638825 .
^ Meltzer PC, Liang AY, Blundell P, Gonzalez MD, Chen Z, George C, Madras BK (agosto de 1997). "2-carbometoxi-3-aril-8-oxabiciclo [3.2.1] octanos: potentes inhibidores no nitrogenados de los transportadores de monoaminas". Revista de Química Medicinal . 40 (17): 2661–73. doi : 10.1021 / jm9703045 . PMID 9276012 .
^ Madras BK, Miller GM, Meltzer PC, Brownell AL, Fischman AJ (julio de 2000). "Dianas moleculares y regionales de la cocaína en el cerebro de los primates: liberación de puntos de vista prosaicos". Biología de las adicciones . 5 (3): 351–9. doi : 10.1111 / j.1369-1600.2000.tb00202.x . PMID 20575852 . S2CID 26252206 .
^ a b Pham-Huu DP, Deschamps JR, Liu S, Madras BK, Meltzer PC (enero de 2007). "Síntesis de 8-tiabiciclo [3.2.1] octanos y su afinidad de unión por los transportadores de dopamina y serotonina" . Química bioorgánica y medicinal . 15 (2): 1067–82. doi : 10.1016 / j.bmc.2006.10.016 . PMC 1829488 . PMID 17070057 .
^ Madras BK, Fahey MA, Miller GM, De La Garza R, Goulet M, Spealman RD, Meltzer PC, George SR, O'Dowd BF, Bonab AA, Livni E, Fischman AJ (octubre de 2003). "Los inhibidores del transportador (recaptación) de dopamina no basados en aminas conservan las propiedades de los progenitores basados en aminas". Revista europea de farmacología . 479 (1-3): 41-51. doi : 10.1016 / j.ejphar.2003.08.055 . PMID 14612136 .
^ Goulet M, Miller GM, Bendor J, Liu S, Meltzer PC, Madras BK (diciembre de 2001). "No aminas, medicamentos sin nitrógeno amínico, bloquean potencialmente el transporte de serotonina: ¿nuevos candidatos a antidepresivos?". Synapse . Nueva York, NY 42 (3): 129–40. doi : 10.1002 / syn.1108 . PMID 11746710 . S2CID 22341553 .
