En la fisiología del riñón , la retroalimentación tubuloglomerular ( TGF ) es un sistema de retroalimentación dentro de los riñones . Dentro de cada nefrona , la información de los túbulos renales (un área corriente abajo del líquido tubular ) se envía al glomérulo (un área corriente arriba). La retroalimentación tubuloglomerular es uno de los varios mecanismos que utiliza el riñón para regular la tasa de filtración glomerular (TFG). Implica el concepto de señalización purinérgica , en el que un aumento de la concentración de cloruro de sodio tubular distal provoca una liberación basolateral deadenosina de las células de la mácula densa . Esto inicia una cascada de eventos que finalmente lleva la TFG a un nivel apropiado. [1] [2] [3]
Fondo
El riñón mantiene las concentraciones de electrolitos, la osmolalidad y el equilibrio ácido-base del plasma sanguíneo dentro de los estrechos límites que son compatibles con la función celular eficaz; y el riñón participa en la regulación de la presión arterial y en el mantenimiento de un volumen constante de agua en todo el organismo [4]
El flujo de líquido a través de la nefrona debe mantenerse dentro de un rango estrecho para la función renal normal a fin de no comprometer la capacidad de la nefrona para mantener el equilibrio de sal y agua. [5] La retroalimentación tubuloglomerular (TGF) regula el flujo tubular al detectar y corregir cambios en la TFG. El transporte transepitelial activo es utilizado por la rama ascendente gruesa del asa de células de Henle (TAL) para bombear NaCl al intersticio circundante desde el líquido luminal. El líquido tubular se diluye porque las paredes de la célula son impermeables al agua y no pierden agua ya que el NaCl se reabsorbe activamente. Por lo tanto, el TAL es un segmento importante del sistema TGF y sus propiedades de transporte le permiten actuar como un operador clave del sistema TGF. [5] Se produce una reducción de la TFG como resultado del TGF cuando la concentración de NaCl en el sitio del sensor aumenta dentro del rango fisiológico de aproximadamente 10 a 60 mM. [6]
El mecanismo de TGF es un circuito de retroalimentación negativa en el que la concentración de iones de cloruro se detecta corriente abajo en la nefrona por la mácula densa (MD), las células de la pared tubular cerca del final de TAL y el glomérulo. La tensión muscular en la arteriola aferente se modifica en función de la diferencia entre la concentración detectada y la concentración objetivo. [5] La vasodilatación de la arteriola aferente, que resulta en un aumento de la presión de filtración glomerular y del flujo de líquido tubular, ocurre cuando las células MD detectan una concentración de cloruro que está por debajo de un valor objetivo. Una tasa de flujo de fluido más alta en el TAL permite menos tiempo para la dilución del fluido tubular, de modo que aumenta la concentración de cloruro de MD. [5] El flujo glomerular disminuye si la concentración de cloruro está por encima del valor objetivo. La constricción de las células del músculo liso en la arteriola aferente da como resultado una concentración reducida de cloruro en la MD. TGF estabiliza el suministro de líquido y soluto en la porción distal del asa de Henle y mantiene la tasa de filtración cerca de su valor ideal usando estos mecanismos.
Mecanismo
La mácula densa es una colección de células epiteliales densamente empaquetadas en la unión de la rama ascendente gruesa (TAL) y el túbulo contorneado distal (DCT). A medida que el TAL asciende a través de la corteza renal, encuentra su propio glomérulo , haciendo que la mácula densa descanse en el ángulo entre las arteriolas aferente y eferente . La posición de la mácula densa le permite alterar rápidamente la resistencia arteriolar aferente en respuesta a cambios en la tasa de flujo a través de la nefrona distal.
La mácula densa utiliza la composición del líquido tubular como indicador de la TFG. Una concentración elevada de cloruro de sodio indica una TFG elevada, mientras que una concentración baja de cloruro de sodio indica una TFG reducida. El cloruro de sodio es detectado por la mácula densa principalmente por un cotransportador apical de Na-K-2Cl (NKCC2). La relación entre TGF y NKCC2 puede observarse mediante la administración de diuréticos de asa como la furosemida . [7] La furosemida bloquea la reabsorción de NaCl mediada por el NKCC2 en la mácula densa, lo que conduce a una mayor liberación de renina. Excluyendo el uso de diuréticos de asa, la situación habitual que provoca una reducción en la reabsorción de NaCl a través del NKCC2 en la mácula densa es una baja concentración de NaCl en la luz tubular. La captación reducida de NaCl a través del NKCC2 en la mácula densa conduce a un aumento de la liberación de renina, que conduce a la restauración del volumen plasmático y a la dilatación de las arteriolas aferentes, lo que conduce a un aumento del flujo plasmático renal y aumento de la TFG.
La detección de la mácula densa de una concentración elevada de cloruro de sodio en la luz tubular, que conduce a una disminución de la TFG, se basa en el concepto de señalización purinérgica . [1] [2] [8]
En respuesta al aumento del flujo de líquido tubular en la rama ascendente gruesa / aumento de la concentración de cloruro de sodio (sal) en la mácula densa:
- La filtración elevada en el glomérulo o la reabsorción reducida de sodio y agua por el túbulo contorneado proximal hace que el líquido tubular en la mácula densa tenga una concentración más alta de cloruro de sodio.
- Los cotransportadores apicales de Na-K-2Cl (NKCC2), que se encuentran en la superficie de las células de la mácula densa, se exponen al líquido con una mayor concentración de sodio y, como resultado, se transporta más sodio a las células.
- Las células de la mácula densa no tienen suficientes Na / K ATPasas en su superficie basolateral para excretar este sodio agregado. Esto da como resultado un aumento de la osmolaridad de la célula .
- El agua fluye hacia la célula a lo largo del gradiente osmótico, lo que hace que la célula se hinche. Cuando la célula se hincha, el ATP se escapa a través de un canal Maxi-Anion no selectivo, basolateral, activado por estiramiento. [9] El ATP se convierte posteriormente en adenosina por ecto-5'-nucleotidasa . [10]
- La adenosina contrae la arteriola aferente al unirse con alta afinidad a los receptores A 1 [11] [12] a G i / G o . La adenosina se une con una afinidad mucho menor a los receptores A 2A y A 2B [13] , lo que provoca la dilatación de las arteriolas eferentes. [12]
- La unión de la adenosina al receptor A 1 provoca una cascada de señales compleja que involucra a la subunidad G i desactivando Ac , reduciendo así el AMPc y la subunidad G o activando PLC , IP3 y DAG . [14] El IP3 provoca la liberación de calcio intracelular, que se propaga a las células vecinas a través de uniones gap creando una "onda de calcio TGF". [10] Esto causa vasoconstricción arteriolar aferente, disminuyendo la tasa de filtrado glomerular.
- El G i y el calcio intracelular aumentado provocan una disminución del AMPc que inhibe la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares. [14] Además, cuando las células de la mácula densa detectan concentraciones más altas de Na y Cl, inhiben la sintetasa de óxido nítrico (disminución de la liberación de renina), pero el mecanismo inhibidor más importante de la síntesis y liberación de renina es la elevación de la concentración de calcio en las células yuxtaglomerulares. [7]
En respuesta a la disminución del flujo de líquido tubular en la rama ascendente gruesa / disminución de la concentración de sal en la mácula densa:
- La filtración reducida en el glomérulo o el aumento de la reabsorción de sodio y agua por el túbulo convolucionado proximal hacen que el líquido del túbulo en la mácula densa tenga una concentración reducida de cloruro de sodio.
- NKCC2 tiene una actividad menor y posteriormente causa una cascada de señalización complicada que involucra la activación de: p38, (ERK½) , (MAP) quinasas , (COX-2) y prostaglandina E sintasa microsomal (mPGES) en la mácula densa. [7]
- Esto provoca la síntesis y liberación de PGE2 .
- La PGE2 actúa sobre los receptores EP2 y EP4 en las células yuxtaglomerulares y provoca la liberación de renina. [7]
- La liberación de renina activa el RAAS y conduce a muchos resultados, incluido un aumento de la TFG.
El objetivo crítico de la cascada de señalización trans-JGA es la arteriola aferente glomerular; su respuesta consiste en un aumento en el tono vasoconstrictor neto que resulta en reducciones de la presión capilar glomerular (PGC) y del flujo plasmático glomerular. Las arteriolas eferentes parecen desempeñar un papel menor; La evidencia experimental apoya tanto la vasoconstricción como la vasodilatación, con quizás la primera en el rango más bajo y la última en el rango más alto de concentraciones de NaCl (2). Cuando se evita la regulación por retroalimentación del tono arteriolar aferente interrumpiendo el circuito de retroalimentación, y cuando el mecanismo de detección se activa completamente al saturar las concentraciones de NaCl, el TGF reduce la TFG en promedio en aproximadamente un 45% y la PGC en aproximadamente un 20%. La resistencia arteriolar aferente aumenta en un 50% o menos, lo que coincide con una reducción del radio de aproximadamente un 10%, si se cumple la ley de Poiseuille. Por tanto, la vasoconstricción inducida por TGF suele tener una magnitud limitada. [6]
Modulación
Se libera o genera un agente mediador en función de los cambios en la concentración luminal de NaCl. El tamaño de la respuesta de TGF depende directamente de estos cambios. "En parte debido al sorprendente efecto de la deleción de los receptores de adenosina A1 (A1AR), se ha propuesto que la adenosina generada a partir del ATP liberado es el mediador crítico del TGF. [6] Un agente modulador afecta la respuesta del TGF sin información relacionada con el NaCl luminal. Los agentes son sustancias vasoactivas que alteran la magnitud o la sensibilidad de la respuesta de TGF. [6]
Los factores que disminuyen la sensibilidad de TGF incluyen: [15]
- Péptido Natriurético Atrial
- óxido nítrico
- El estrés oxidativo en la mácula densa está determinado por las interacciones entre el óxido nítrico (NO) y el superóxido (O). La respuesta de TGF normalmente está controlada por el NO generado en la mácula densa. [dieciséis]
- acampar
- IGP 2
- dieta rica en proteínas
El umbral en el que el bucle del caudal de Henle inicia las respuestas de retroalimentación se ve afectado. Una dieta alta en proteínas afecta la actividad de retroalimentación al aumentar la tasa de filtración glomerular de una sola nefrona y disminuir las concentraciones de Na y Cl en el líquido del túbulo distal temprano. La señal que provoca la respuesta de retroalimentación TG se ve afectada. El aumento de la carga en el riñón de una dieta alta en proteínas es el resultado de un aumento en la reabsorción de NaCl . [17]
- Retroalimentación glomerular del túbulo conector (CTGF) : CTGF se inicia por el aumento de la concentración de sodio en el segmento del túbulo conector de la nefrona e implica la activación del canal de sodio epitelial (ENaC). CTGF tiene la capacidad de modular el mecanismo de TGF y es fundamental para comprender el daño renal observado en la hipertensión sensible a la sal [18] [19] y los donantes de riñón. [20]
Los factores que aumentan la sensibilidad de TGF incluyen: [15]
- adenosina
- tromboxano
- 5-HETE
- angiotensina II
- prostaglandina E2
- aldosterona
- La aldosterona dentro de la luz del túbulo conector mejora la retroalimentación glomerular del túbulo conector (CTGF) a través de un efecto no genómico que involucra los receptores GPR30 y el intercambiador de sodio / hidrógeno (NHE). La aldosterona dentro de la luz del túbulo de conexión aumenta el CTGF a través de una vía cAMP / PKA / PKC y estimula la generación de O2− y este proceso puede contribuir al daño renal al aumentar la presión capilar glomerular. [21]
Ver también
- Aparato yuxtaglomerular
- Riñón
- Mecanismo miogénico
- Corpúsculo renal
- Factor de crecimiento transformador
Referencias
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La adenosina extracelular contribuye a la regulación de la TFG. La adenosina intersticial renal se deriva principalmente de la desfosforilación de ATP, AMP o cAMP liberados por la enzima ecto-5'-nucleotidasa (CD73) (Le Hir y Kaissling, 1993). Esta enzima cataliza la desfosforilación de 5′-AMP o 5′-IMP a adenosina o inosina, respectivamente, y se localiza principalmente en las membranas externas y mitocondrias de las células del túbulo proximal, pero no en las células del túbulo distal o del conducto colector (Miller et al. ., 1978). El ATP consumido en transporte activo por la mácula densa también contribuye a la formación de adenosina por la 5-nucleotidasa (Thomson et al., 2000). La adenosina extracelular activa los receptores A1 en las células del músculo liso arteriolar aferente vascular, lo que da como resultado una vasoconstricción y una reducción de la TFG (Schnermann et al., 1990).
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Otras lecturas
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