Un gen supresor de tumores ( TSG ), o anti-oncogén , es un gen que regula una célula durante la división y replicación celular. [1] Si la célula crece sin control, resultará en cáncer . Cuando se muta un gen supresor de tumores, se pierde o se reduce su función. En combinación con otras mutaciones genéticas, esto podría permitir que la célula crezca de manera anormal. La pérdida de función de estos genes puede ser incluso más significativa en el desarrollo de cánceres humanos, en comparación con la activación de oncogenes . [2]
Los TSG se pueden agrupar en las siguientes categorías: genes cuidadores , genes guardianes y, más recientemente, genes paisajistas. Los genes cuidadores aseguran la estabilidad del genoma a través de la reparación del ADN y, posteriormente, cuando mutan, permiten que las mutaciones se acumulen. [3] Mientras tanto, los genes guardianes regulan directamente el crecimiento celular ya sea inhibiendo la progresión del ciclo celular o induciendo la apoptosis . [3] Por último, los genes de los paisajistas regulan el crecimiento contribuyendo al medio ambiente circundante, cuando mutan pueden causar un ambiente que promueve la proliferación no regulada. [4] Los esquemas de clasificación están evolucionando a medida que se realizan avances médicos en campos como la biología molecular , la genéticay epigenética .
El descubrimiento de los oncogenes y su capacidad para desregular los procesos celulares relacionados con la proliferación y el desarrollo celular apareció por primera vez en la literatura en oposición a la idea de genes supresores de tumores. [5] Sin embargo, la idea de una mutación genética que conduce a un mayor crecimiento tumoral dio paso a otra posible idea genética de que los genes desempeñan un papel en la disminución del crecimiento celular y el desarrollo de las células. Esta idea no se solidificó hasta que Henry Harris realizó experimentos con hibridación de células somáticas en 1969. [6]
Dentro de los experimentos del Dr. Harris, las células tumorales se fusionaron con células somáticas normales para producir células híbridas. Cada célula tenía cromosomas de ambos padres y al crecer, la mayoría de estas células híbridas no tenían la capacidad de desarrollar tumores dentro de los animales. [6] La supresión de la tumorigenicidad en estas células híbridas llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que los genes dentro de la célula somática normal tenían acciones inhibidoras para detener el crecimiento tumoral. [6] Esta hipótesis inicial finalmente condujo al descubrimiento del primer gen supresor de tumores clásico por Alfred Knudson , conocido como el gen Rb, que codifica laproteína supresora de tumores de retinoblastoma . [5]
Alfred Knudson , pediatra y genetista de cáncer, propuso que para desarrollar retinoblastoma , se requieren dos mutaciones alélicas para perder copias funcionales de ambos genes Rb para conducir a la tumorigenicidad . [6] Knudson observó que el retinoblastoma a menudo se desarrollaba temprano en la vida en pacientes más jóvenes en ambos ojos, mientras que en algunos casos más raros el retinoblastoma se desarrollaba más tarde en la vida y solo era unilateral. [5] Este patrón de desarrollo único permitió a Knudson y a varios otros grupos científicos en 1971 plantear correctamente la hipótesis de que el desarrollo temprano del retinoblastoma fue causado por la herencia de una mutación por pérdida de función en un gen de la línea germinal RBseguido de una mutación de novo posterior en su alelo funcional del gen Rb . Se planteó la hipótesis de que la aparición más esporádica de desarrollo unilateral de retinoblastoma se desarrollaría mucho más tarde en la vida debido a dos mutaciones de novo que eran necesarias para perder por completo las propiedades supresoras de tumores. [5] Este hallazgo formó la base de la hipótesis de los dos resultados. Con el fin de verificar que la pérdida de función de los genes supresores de tumores provoca un aumento de la tumorigenicidad , se llevaron a cabo experimentos de deleción intersticial en el cromosoma 13q14 para observar el efecto de eliminar los loci.para el gen Rb. Esta deleción provocó un mayor crecimiento tumoral en el retinoblastoma, lo que sugiere que la pérdida o inactivación de un gen supresor de tumores puede aumentar la tumorigenicidad . [6]