Proteína del retinoblastoma

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RB1
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1AD6 , 1GH6 , 1GUX , 1H25 , 1N4M , 1O9K , 1PJM , 2AZE , 2QDJ , 2R7G , 3N5U , 3POM , 4ELJ , 4ELL , 4CRI
Identificadores
Alias	RB1 , pRb, RB, retinoblastoma 1, OSRC, PPP1R130, p105-Rb, pp110, proteína de retinoblastoma, correpresor transcripcional RB 1, p110-RB1
Identificaciones externas	OMIM : 614041 MGI : 97874 HomoloGene : 272 GeneCards : RB1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 13 (humano) [1] Banda 13q14.2 Comienzo 48.303.726 pb [1] Fin 48.599.436 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 14 (ratón) [2] Banda 14 38,73 cm | 14 D3 Comienzo 73.183.673 pb [2] Fin 73,325,822 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • la unión al ADN • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNA-binding factor de transcripción actividad • GO: 0001105 transcripción actividad coactivador • factor de transcripción de unión • RNA polimerasa II de activación de transcripción factor de unión • fosfoproteína de unión • quinasa de unión • GO: proteína de unión 0001948 • andrógenos unión al receptor • proteína idéntica unión • enzima de unión • ubiquitina proteína ligasa de unión • unión a proteínas de la familia importina alfa • unión específica de dominio desordenada • GO: 0001158 Unión de ADN específica de la secuencia de la región proximal del promotor central • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 Actividad represora de la transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II específica Componente celular • Cuerpo PML • Complejo SWI / SNF • Complejo regulador de la transcripción • Huso • Complejo de factor de elongación de transcripción positivo ciclina / CDK • Cromatina • Núcleo celular • Nucleoplasma • Complejo Rb-E2F Proceso biológico • Regulación negativa de la proliferación celular • Regulación negativa del ciclo celular mitótico • Proceso apoptótico neuronal • Vía de señalización del receptor de andrógenos • Remodelación de la cromatina • Regulación negativa de la vía de señalización suavizada • Regulación negativa de la actividad de la proteína quinasa • Morfogénesis celular involucrada en la diferenciación neuronal • Ciclo celular mitótico punto de control • regulación de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • regulación positiva de la diferenciación de macrófagos • respuesta celular al estímulo xenobiótico • regulación negativa del ciclo celular • regulación negativa de la actividad del factor de transcripción de unión al ADN específico de secuencia • transcripción, plantilla de ADN • proceso apoptótico de células gliales • regulación de la carga de cohesina • regulación del ciclo celular • maduración de neuronas • división celular • regulación positiva de la transcripción Plantilla de ADN • Regulación negativa de la transición G1 / S del ciclo celular mitótico • Regulación positiva de la transición metafase / anafase mitótica • Regulación del ensamblaje del complejo centrómero • Detención del ciclo celular • enucleate eritrocitos diferenciación • neurona diferenciación • regulación del ciclo celular mitótico • regulación negativa de la proliferación de células epiteliales • esquelético diferenciación de células de músculo • biorientación de cromátidas hermanas • localización de la proteína en el cromosoma, región centromérica • ciclo celular • estriado diferenciación de células de músculo • Ras señal de la proteína de transducción • diferenciación de mioblastos • GO: 0022415 proceso viral • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • desarrollo de proyección de neuronas • desarrollo del tracto digestivo • mantenimiento de la cohesión de la cromátida hermana mitótica • regulación de la actividad de la lípido quinasa • regulación positiva de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • proceso apoptótico de los hepatocitos • proceso apoptótico • regulación positiva de la región reguladora de la transcripción Unión al ADN • regulación negativa de la expresión génica • regulación del crecimiento celular • homeostasis tisular • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • transición G1 / S del ciclo celular mitótico • regulación negativa de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • Regulación negativa de la transcripción involucrada en la transición G1 / S del ciclo celular mitótico • Organización de la cromatina • Morfogénesis de la válvula aórtica • Regulación negativa de la respuesta inflamatoria • Regulación positiva de la organización de la matriz extracelular • Regulación positiva de la organización de las fibrillas de colágeno • Regulación negativa de la diferenciación de miofibroblastos • Célula diferenciación • regulación negativa de la termogénesis inducida por frío • regulación negativa de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa • regulación negativa de la actividad de la proteína tau quinasa • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	5925	19645
Ensembl	ENSG00000139687	ENSMUSG00000022105
UniProt	P06400	P13405
RefSeq (ARNm)	NM_000321	NM_009029
RefSeq (proteína)	NP_000312 NP_000312.2	NP_033055
Ubicación (UCSC)	Crónicas 13: 48,3 - 48,6 Mb	Crónicas 14: 73,18 - 73,33 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La proteína del retinoblastoma (nombre de la proteína abreviado Rb ; nombre del gen abreviado RB o RB1 ) es una proteína supresora de tumores que es disfuncional en varios cánceres importantes . ^[5] Una función de Rb es prevenir el crecimiento celular excesivo inhibiendo la progresión del ciclo celular hasta que una célula está lista para dividirse. Cuando la célula está lista para dividirse, Rb se fosforila a pRb, lo que lleva a la inactivación de Rb. Este proceso permite que las células entren en el estado del ciclo celular. También es un reclutador de varias enzimas remodeladoras de la cromatina , comometilasas y acetilasas . ^[6]

Rb pertenece a la familia de las proteínas de bolsillo , cuyos miembros tienen un bolsillo para la unión funcional de otras proteínas. ^{[7] [8]} Si una proteína oncogénica , como las producidas por células infectadas por tipos de virus del papiloma humano de alto riesgo , se uniera e inactivara el pRb, esto puede conducir al cáncer. El gen RB puede haber sido responsable de la evolución de la multicelularidad en varios linajes de vida, incluidos los animales. ^[9]

Nombre y genética

En los seres humanos, la proteína está codificada por el gen RB1 ubicado en el cromosoma 13, más específicamente, 13q14.1-q14.2 . Si ambos alelos de este gen se mutan temprano en la vida, la proteína se inactiva y da como resultado el desarrollo de cáncer de retinoblastoma , de ahí el nombre 'Rb'. Las células de la retina no se desprenden ni reemplazan, y están sujetas a altos niveles de radiación UV mutagénica , por lo que la mayoría de las eliminaciones de pRb ocurren en el tejido de la retina (pero también se ha documentado en ciertos cánceres de piel en pacientes de Nueva Zelanda de radiación ultravioleta es significativamente mayor).

Se observaron dos formas de retinoblastoma: una forma familiar bilateral y una forma esporádica unilateral. Los que padecían el primero tenían seis veces más probabilidades de desarrollar otros tipos de cáncer más adelante en la vida. ^[10] Esto destacó el hecho de que la Rb mutada podría heredarse y apoyó la hipótesis de los dos resultados . Esto establece que solo un alelo funcional de un gen supresor de tumores es necesario para su función (el gen mutado es recesivo ), por lo que ambos deben mutarse antes de que aparezca el fenotipo del cáncer. En la forma familiar, un alelo mutado se hereda junto con un alelo normal. En este caso, ¿debería una célula sostener solo una mutación en el otro RB?gen, todo el Rb en ​​esa célula sería ineficaz para inhibir la progresión del ciclo celular, permitiendo que las células se dividan sin control y eventualmente se vuelvan cancerosas. Además, como un alelo ya está mutado en todas las demás células somáticas, la futura incidencia de cánceres en estos individuos se observa con cinética lineal . ^[11] El alelo de trabajo no necesita sufrir una mutación per se, ya que la pérdida de heterocigosidad (LOH) se observa con frecuencia en tales tumores.

Sin embargo, en la forma esporádica, ambos alelos necesitarían mantener una mutación antes de que la célula se vuelva cancerosa. Esto explica por qué las personas que padecen retinoblastoma esporádico no tienen un mayor riesgo de cáncer en el futuro, ya que ambos alelos son funcionales en todas sus demás células. La incidencia futura de cáncer en casos esporádicos de Rb se observa con cinética polinomial , no exactamente cuadrática como se esperaba porque la primera mutación debe surgir a través de mecanismos normales y luego puede ser duplicada por LOH para dar como resultado un progenitor tumoral .

También se han identificado ortólogos RB1 ^[12] en la mayoría de los mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos.

Las proteínas de la familia RB / E2F reprimen la transcripción . ^[13]

Estructura denota función

Rb es una proteína multifuncional con muchos sitios de unión y fosforilación. Aunque se considera que su función común es la de unirse y reprimir los objetivos de E2F , es probable que Rb sea una proteína multifuncional, ya que se une a al menos otras 100 proteínas. ^[14]

Rb tiene tres componentes estructurales principales: un extremo carboxi, una subunidad de "bolsillo" y un extremo amino. Dentro de cada dominio, hay una variedad de sitios de unión a proteínas, así como un total de 15 posibles sitios de fosforilación. Generalmente, la fosforilación provoca el bloqueo entre dominios, que cambia la conformación de Rb y evita la unión a las proteínas diana. Se pueden fosforilar diferentes sitios en diferentes momentos, dando lugar a muchas conformaciones posibles y probablemente a muchas funciones / niveles de actividad. ^[15]

Supresión del ciclo celular

Rb restringe la capacidad de la célula para replicar el ADN al evitar su progresión desde la fase G1 ( primera fase de brecha ) a la fase S ( fase de síntesis ) del ciclo de división celular. ^[16] Rb se une e inhibe los dímeros del socio de dimerización de proteínas de unión al promotor E2 (E2F-DP), que son factores de transcripción de la familia E2F que empujan a la célula a la fase S. ^{[17] [18] [19] [20] [21] [22]} Al mantener inactivada la E2F-DP, RB1 mantiene la célula en la fase G1, previniendo la progresión a través del ciclo celular y actuando como un supresor del crecimiento. ^[8] El complejo Rb-E2F / DP también atrae una proteína histona desacetilasa (HDAC) a la cromatina , lo que reduce la transcripción de los factores promotores de la fase S y suprime aún más la síntesis de ADN.

Rb atenúa los niveles de proteína de los objetivos E2F conocidos

Rb tiene la capacidad de inhibir reversiblemente la replicación del ADN mediante la represión transcripcional de los factores de replicación del ADN. Rb es capaz de unirse a factores de transcripción de la familia E2F y por tanto inhibir su función. Cuando Rb se activa crónicamente, conduce a la regulación a la baja de los factores de replicación del ADN necesarios. Dentro de las 72 a 96 horas de la inducción activa de Rb en ​​las células A2-4, las proteínas del factor de replicación del ADN diana (MCM, RPA34, DBF4 , RFCp37 y RFCp140) mostraron niveles disminuidos. Junto con niveles reducidos, hubo una inhibición simultánea y esperada de la replicación del ADN en estas células. Sin embargo, este proceso es reversible. Tras la desactivación inducida de Rb, las células tratadas con cisplatino, un agente que daña el ADN, pudieron continuar proliferando, sin detener el ciclo celular, lo que sugiere que Rb juega un papel importante en desencadenar la detención crónica de la fase S en respuesta al estrés genotóxico.

Un ejemplo de E2F-reguladas genes reprimidos por Rb son la ciclina E y la ciclina A . Ambas ciclinas pueden unirse a Cdk2 y facilitar la entrada en la fase S del ciclo celular. A través de la represión de la expresión de la ciclina E y la ciclina A, Rb es capaz de inhibir la transición G1 / S .

Mecanismos de represión de las E2F

Hay al menos tres mecanismos distintos en los que pRb puede reprimir la transcripción de promotores regulados por E2F . Aunque se conocen estos mecanismos, no está claro cuáles son los más importantes para el control del ciclo celular.

Las E2F son una familia de proteínas cuyos sitios de unión se encuentran a menudo en las regiones promotoras de genes para la proliferación celular o la progresión del ciclo celular. Se sabe que E2F1 a E2F5 se asocian con proteínas de la familia de proteínas pRb, mientras que E2F6 y E2F7 son independientes de pRb. En términos generales, los E2F se dividen en activadores E2F y represores E2F, aunque su función es más flexible que en ocasiones. Los activadores E2F son E2F1, E2F2 y E2F3, mientras que los represores E2F son E2F4, E2F5 y E2F6. Los activadores E2F junto con E2F4 se unen exclusivamente a pRb. pRb es capaz de unirse al dominio de activación del activador E2F que bloquea su actividad, reprimiendo la transcripción de los genes controlados por ese promotor E2F.

Bloqueo de montaje complejo de preiniciación

El complejo de preiniciación (PIC) se ensambla de forma escalonada en el promotor de genes para iniciar la transcripción. El TFIID se une a la caja TATA para comenzar el ensamblaje del TFIIA , reclutando otros factores de transcripción y componentes necesarios en el PIC. Los datos sugieren que pRb es capaz de reprimir la transcripción tanto al reclutar Rb en ​​el promotor como al tener una diana presente en TFIID .

La presencia de pRb puede cambiar la conformación del complejo TFIIA / IID en una versión menos activa con una afinidad de unión disminuida. El pRb también puede interferir directamente con su asociación como proteínas, evitando que TFIIA / IID forme un complejo activo.

Modificación de la estructura de la cromatina

pRb actúa como un reclutador que permite la unión de proteínas que alteran la estructura de la cromatina en los promotores regulados por E2F del sitio. El acceso a estos promotores regulados por E2F por factores de transcripción está bloqueado por la formación de nucleosomas y su posterior empaquetamiento en cromatina. La formación de nucleosomas está regulada por modificaciones postraduccionales de las colas de histonas . La acetilación conduce a la alteración de la estructura del nucleosoma. Las proteínas llamadas histonas acetiltransferasas (HAT) son responsables de acetilar las histonas y así facilitar la asociación de factores de transcripción en los promotores del ADN. La desacetilación, por otro lado, conduce a la formación de nucleosomas y, por lo tanto, dificulta que los factores de transcripción se asienten sobre los promotores.Las histonas desacetilasas (HDAC) son las proteínas responsables de facilitar la formación de nucleosomas y, por lo tanto, están asociadas con proteínas represoras de la transcripción.

Rb interactúa con las histonas desacetilasas HDAC1 y HDAC3 . Rb se une a HDAC1 en su dominio de bolsillo en una región que es independiente de su sitio de unión a E2F. El reclutamiento de Rb de histonas desacetilasas conduce a la represión de genes en los promotores regulados por E2F debido a la formación de nucleosomas. Algunos genes activados durante la transición G1 / S, como la ciclina E, son reprimidos por HDAC durante la fase G1 temprana a media. Esto sugiere que la represión asistida por HDAC de los genes de progresión del ciclo celular es crucial para la capacidad de Rb de detener las células en G1. Para agregar más a este punto, se muestra que el complejo HDAC-Rb está interrumpido por la ciclina D / Cdk4, cuyos niveles aumentan y alcanzan su punto máximo durante la fase G1 tardía.

Senescencia inducida por Rb

La senescencia en las células es un estado en el que las células son metabólicamente activas pero ya no pueden replicarse. Rb es un importante regulador de la senescencia en las células y dado que evita la proliferación, la senescencia es un importante mecanismo antitumoral. Rb puede ocupar promotores regulados por E2F durante la senescencia. Por ejemplo, se detectó Rb en ​​los promotores de ciclina A y PCNA en células senescentes.

Detención de la fase S

Las células responden al estrés en forma de daño en el ADN, oncogenes activados o condiciones de crecimiento inferiores, y pueden entrar en un estado similar a la senescencia llamado "senescencia prematura". Esto permite que la célula evite una mayor replicación durante períodos de ADN dañado o condiciones generales desfavorables. El daño del ADN en una célula puede inducir la activación de Rb. El papel de Rb en ​​la represión de la transcripción de los genes de progresión del ciclo celular conduce a la detención de la fase S que evita la replicación del ADN dañado.

Activación e inactivación

Ver también: quinasa dependiente de ciclina y complejo DREAM

Cuando llega el momento de que una célula entre en la fase S, los complejos de quinasas dependientes de ciclina (CDK) y ciclinas fosforilan Rb en ​​pRb, lo que permite que E2F-DP se disocie de pRb y se active. ^[8] Cuando E2F está libre, activa factores como las ciclinas (p. Ej., Ciclina E y ciclina A), que empujan a la célula a través del ciclo celular activando quinasas dependientes de ciclina, y una molécula llamada antígeno nuclear celular proliferante, o PCNA , que acelera Replicación y reparación del ADN al ayudar a unir la polimerasa al ADN. ^{[18] [21] [7] [8] [19] [23] [24]}

Inactivación

Desde la década de 1990, se sabía que Rb se inactivaba mediante fosforilación. Hasta el momento, el modelo predominante era que la ciclina D-Cdk 4/6 la fosforilaba progresivamente desde su estado no fosforilado hasta su estado hiperfosforilado (14+ fosforilaciones). Sin embargo, recientemente se demostró que Rb solo existe en tres estados: no fosforilado, monofosforilado e hiperfosforilado. Cada uno tiene una función celular única. ^[25]

Antes del desarrollo de la IEF 2D , sólo el Rb hiperfosforilado se distinguía de todas las demás formas, es decir, el Rb no fosforilado se parecía al Rb monofosforilado en las inmunotransferencias. Como Rb estaba en su estado activo "hipofosforilado" o en su estado inactivo "hiperfosforilado". Sin embargo, con 2D IEF, ahora se sabe que Rb no está fosforilado en células G0 y monofosforilado en células G1 tempranas, antes de la hiperfosforilación después del punto de restricción en G1 tardío. ^[25]

Monofosforilación de Rb

Cuando una célula entra en G1, la ciclina D-Cdk4 / 6 fosforila Rb en ​​un único sitio de fosforilación. No se produce una fosforilación progresiva porque cuando las células HFF se expusieron a actividad sostenida de ciclina D-Cdk4 / 6 (e incluso actividad desregulada) en G1 temprano, solo se detectó Rb monofosforilado. Además, los experimentos de desactivación triple, adición de p16 y adición de inhibidor de Cdk 4/6 confirmaron que la Ciclina D-Cdk 4/6 es el único fosforilador de Rb. ^[25]

A lo largo de G1 temprano, el Rb monofosforilado existe como 14 isoformas diferentes (el decimoquinto sitio de fosforilación no se conserva en los primates en los que se realizaron los experimentos). Juntas, estas isoformas representan el estado activo de Rb “hipofosforilado” que se pensaba que existía. Cada isoforma tiene preferencias distintas para asociarse con diferentes E2F expresados ​​exógenos. ^[25]

Un informe reciente mostró que la monofosforilación controla la asociación de Rb con otras proteínas y genera formas funcionales distintas de Rb. ^[26] Todas las diferentes isoformas de Rb monofosforiladas inhiben el programa transcripcional de E2F y son capaces de detener las células en la fase G1. Es importante destacar que las diferentes formas monofosforiladas de RB tienen salidas transcripcionales distintas que se extienden más allá de la regulación E2F. ^[26]

Hiperfosforilación

Después de que una célula pasa el punto de restricción, la ciclina E - Cdk 2 hiperfosforila todas las isoformas monofosforiladas. Si bien se desconoce el mecanismo exacto, una hipótesis es que la unión a la cola del extremo C abre la subunidad de bolsillo, lo que permite el acceso a todos los sitios de fosforilación. Este proceso es histerético e irreversible, y se cree que la acumulación de Rb monofosforilado induce el proceso. El comportamiento biestable, similar al interruptor de Rb, puede modelarse como un punto de bifurcación: ^[25]

La hiperfosforilación de Rb monofosforilado es un evento irreversible que permite la entrada a la fase S.

Control de la función de Rb por fosforilación

La presencia de Rb no fosforilado impulsa la salida del ciclo celular y mantiene la senescencia. Al final de la mitosis, PP1 desfosforila el Rb hiperfosforilado directamente a su estado no fosforilado. Además, cuando las células de mioblastos C2C12 cíclicas se diferenciaron (colocándolas en un medio de diferenciación), solo estaba presente Rb no fosforilado. Además, estas células tenían una tasa de crecimiento y una concentración de factores de replicación del ADN notablemente disminuidas (lo que sugiere la detención de G0). ^[25]

Esta función del Rb no fosforilado da lugar a una hipótesis sobre la falta de control del ciclo celular en las células cancerosas: la desregulación de la ciclina D - Cdk 4/6 fosforila el Rb no fosforilado en las células senescentes a Rb monofosforilado, lo que hace que entren en G1. Se desconoce el mecanismo del interruptor para la activación de la ciclina E, pero una hipótesis es que es un sensor metabólico. Rb monofosforilado induce un aumento en el metabolismo, por lo que la acumulación de Rb monofosforilado en células previamente G0 provoca entonces hiperfosforilación y entrada mitótica. Dado que cualquier Rb no fosforilado se fosforila inmediatamente, la célula no puede salir del ciclo celular, lo que da como resultado una división continua. ^[25]

El daño del ADN a las células G0 activa la Ciclina D - Cdk 4/6, lo que da como resultado la monofosforilación de Rb no fosforilado. Entonces, el Rb mono-fosforilado activo causa la represión de genes dirigidos a E2F específicamente. Por lo tanto, se cree que el Rb monofosforilado juega un papel activo en la respuesta al daño del ADN, de modo que la represión del gen E2F ocurre hasta que el daño se arregla y la célula puede pasar el punto de restricción. Como nota al margen, el descubrimiento de que los daños causan la activación de la Ciclina D - Cdk 4/6 incluso en las células G0 debe tenerse en cuenta cuando los pacientes son tratados con quimioterapia que daña el ADN e inhibidores de la Ciclina D - Cdk 4/6. ^[25]

Activación

Durante la transición de M-a-G1, pRb es luego progresivamente desfosforilado por PP1 , volviendo a su estado hipofosforilado supresor del crecimiento Rb. ^{[8] [27]}

Las proteínas de la familia Rb son componentes del complejo DREAM compuesto por DP, E2F4 / 5, similares a RB (p130 / p107) y MuvB (Lin9: Lin37: Lin52: RbAbP4: Lin54). El complejo DREAM se ensambla en Go / G1 y mantiene la quiescencia ensamblando en los promotores de> 800 genes del ciclo celular y mediando la represión transcripcional. El ensamblaje de DREAM requiere la fosforilación dependiente de DYRK1A (Ser / Thr quinasa) del componente central de MuvB, Lin52 en Serine28. Este mecanismo es crucial para el reclutamiento de p130 / p107 al núcleo de MuvB y, por lo tanto, al ensamblaje DREAM.

Consecuencias de la pérdida de Rb

Las consecuencias de la pérdida de la función de Rb dependen del tipo de célula y del estado del ciclo celular, ya que la función supresora de tumores de Rb cambia según el estado y la identidad actual de la célula.

En las células madre en reposo G0, se propone que Rb mantenga la detención de G0, aunque el mecanismo sigue siendo en gran parte desconocido. La pérdida de Rb conduce a la salida de la inactividad y a un aumento del número de células sin pérdida de la capacidad de renovación celular. En el ciclo de las células progenitoras, Rb juega un papel en los puntos de control G1, S y G2 y promueve la diferenciación. En las células diferenciadas, que constituyen la mayoría de las células del cuerpo y se supone que están en G0 irreversible, Rb mantiene tanto la detención como la diferenciación. ^[28]

Por lo tanto, la pérdida de Rb exhibe múltiples respuestas diferentes dentro de diferentes células que, en última instancia, todas podrían resultar en fenotipos cancerosos. Para la iniciación del cáncer, la pérdida de Rb puede inducir la reentrada del ciclo celular en células diferenciadas tanto quiescentes como posmitóticas a través de la desdiferenciación. En la progresión del cáncer, la pérdida de Rb disminuye el potencial de diferenciación de las células en ciclo, aumenta la inestabilidad cromosómica, previene la inducción de la senescencia celular, promueve la angiogénesis y aumenta el potencial metastásico. ^[28]

Aunque la mayoría de los cánceres dependen de la glucólisis para la producción de energía ( efecto Warburg ), ^{[29] los} cánceres debidos a la pérdida de Rb tienden a regular al alza la fosforilación oxidativa . ^[30] El aumento de la fosforilación oxidativa puede aumentar el tallo , la metástasis y (cuando hay suficiente oxígeno disponible) la energía celular para el anabolismo . ^[30]

In vivo, todavía no está del todo claro cómo y qué tipos de células se inicia el cáncer con pérdida únicamente de Rb, pero está claro que la vía de Rb está alterada en un gran número de cánceres humanos. [110] En ratones, la pérdida de Rb es suficiente para iniciar tumores de las glándulas pituitaria y tiroides, y actualmente se están investigando los mecanismos de iniciación de estas hiperplasia. ^[31]

Roles no canónicos

La visión clásica del papel de Rb como supresor de tumores y regulador del ciclo celular se desarrolló a través de la investigación que investiga los mecanismos de interacciones con las proteínas miembros de la familia E2F. Sin embargo, más datos generados a partir de experimentos bioquímicos y ensayos clínicos revelan otras funciones de Rb dentro de la célula no relacionadas (o indirectamente relacionadas) con la supresión de tumores. ^[32]

Rb funcional hiperfosforilado

En las células en proliferación, ciertas conformaciones de Rb (cuando el motivo RxL está unido por la proteína fosfatasa 1 o cuando está acetilado o metilado) son resistentes a la fosforilación de CDK y conservan otras funciones durante la progresión del ciclo celular, lo que sugiere que no todos los Rb en ​​la célula se dedican a proteger la transición G1 / S. ^[32]

Los estudios también han demostrado que el Rb hiperfosforilado puede unirse específicamente a E2F1 y formar complejos estables a lo largo del ciclo celular para llevar a cabo funciones únicas inexploradas, un contraste sorprendente con la visión clásica de que Rb libera factores E2F tras la fosforilación. ^[32]

En resumen, muchos hallazgos nuevos sobre la resistencia de Rb a la fosforilación de CDK están surgiendo en la investigación de Rb y arrojan luz sobre las funciones novedosas de Rb más allá de la regulación del ciclo celular.

Estabilidad del genoma

Rb puede localizarse en sitios de roturas de ADN durante el proceso de reparación y ayudar en la unión de extremos no homólogos y la recombinación homóloga a través de la complejación con E2F1. Una vez en los descansos, Rb puede reclutar reguladores de la estructura de la cromatina, como el activador de la transcripción de la helicasa de ADN BRG1. Se ha demostrado que Rb también puede reclutar complejos de proteínas como la condensina y la cohesina para ayudar en el mantenimiento estructural de la cromatina. ^[32]

Dichos hallazgos sugieren que, además de su función supresora de tumores con E2F, Rb también se distribuye por todo el genoma para ayudar en procesos importantes de mantenimiento del genoma, como reparación de rotura del ADN, replicación del ADN, condensación cromosómica y formación de heterocromatina. ^[32]

Regulación del metabolismo

Rb también se ha implicado en la regulación del metabolismo a través de interacciones con componentes de vías metabólicas celulares. Las mutaciones de RB1 pueden causar alteraciones en el metabolismo, incluida la reducción de la respiración mitocondrial, la reducción de la actividad en la cadena de transporte de electrones y cambios en el flujo de glucosa y / o glutamina. Se ha descubierto que formas particulares de Rb se localizan en la membrana mitocondrial externa e interactúan directamente con Bax para promover la apoptosis. ^[33]

Como objetivo de drogas

Reactivación de Rb

Si bien la frecuencia de alteraciones del gen RB es sustancial para muchos tipos de cáncer humano, incluidos los de pulmón, esófago e hígado, las alteraciones en los componentes reguladores de Rb, como CDK4 y CDK6, han sido los principales objetivos de las posibles terapias para tratar los cánceres. con desregulación en la vía RB. ^[34] Este enfoque ha resultado en el desarrollo reciente y la aprobación clínica de la FDA de tres inhibidores de CDK4 / 6 de molécula pequeña (Palbociclib (IBRANCE, Pfizer Inc. 2015), Ribociclib (KISQUALI, Novartis. 2017) y Abemaciclib (VERZENIO, Eli Lilly .2017)) para el tratamiento de subtipos específicos de cáncer de mama. Sin embargo, estudios clínicos recientes encontraron una eficacia limitada, alta toxicidad y resistencia adquirida ^{[35] [36]}de estos inhibidores sugiere la necesidad de dilucidar aún más los mecanismos que influyen en la actividad de CDK4 / 6, así como explorar otros objetivos potenciales aguas abajo en la vía de Rb para reactivar las funciones supresoras de tumores de Rb. El tratamiento de cánceres con inhibidores de CDK4 / 6 depende de la presencia de Rb dentro de la célula para obtener un efecto terapéutico, limitando su uso solo a cánceres en los que RB no está mutado y los niveles de proteína Rb no se reducen significativamente. ^[34]

No se ha logrado la reactivación directa de Rb en ​​humanos. Sin embargo, en modelos murinos, nuevos métodos genéticos han permitido experimentos de reactivación de Rb in vivo. La pérdida de Rb inducida en ratones con tumores oncogénicos de adenocarcinoma de pulmón impulsados ​​por KRAS niega el requisito de amplificación de la señal MAPK para la progresión al carcinoma y promueve la pérdida del compromiso de linaje y acelera la adquisición de la competencia metastásica. La reactivación de Rb en ​​estos ratones rescata los tumores hacia un estado menos metastásico, pero no detiene por completo el crecimiento tumoral debido a un recableado propuesto de la señalización de la vía MAPK, que suprime Rb a través de un mecanismo dependiente de CDK. ^[37]

Efectos proapoptóticos de la pérdida de Rb

Además de intentar reactivar la función supresora de tumores de Rb, otro enfoque distinto para tratar los cánceres de la vía Rb desregulados es aprovechar ciertas consecuencias celulares inducidas por la pérdida de Rb. Se ha demostrado que E2F estimula la expresión de genes proapoptóticos además de los genes de transición G1 / S; sin embargo, las células cancerosas han desarrollado vías de señalización defensivas que se protegen de la muerte por la actividad de E2F desregulada. Por tanto, el desarrollo de inhibidores de estas vías protectoras podría ser un método sintéticamente letal para destruir células cancerosas con E2F hiperactivo. ^[34]

Además, se ha demostrado que la actividad proapoptótica de p53 está restringida por la ruta de Rb, de modo que las células tumorales deficientes en Rb se vuelven sensibles a la muerte celular mediada por p53. Esto abre la puerta a la investigación de compuestos que podrían activar la actividad de p53 en estas células cancerosas e inducir la apoptosis y reducir la proliferación celular. ^[34]

Regeneración

Si bien la pérdida de un supresor de tumores como Rb que conduce a una proliferación celular descontrolada es perjudicial en el contexto del cáncer, puede ser beneficioso agotar o inhibir las funciones supresoras de Rb en ​​el contexto de la regeneración celular. ^{[38] La} recolección de las capacidades proliferativas de las células inducidas a un estado controlado "similar al cáncer" podría ayudar a reparar los tejidos dañados y retrasar los fenotipos del envejecimiento. Esta idea queda por explorar a fondo como una posible lesión celular y un tratamiento antienvejecimiento.

Cóclea

La proteína del retinoblastoma participa en el crecimiento y desarrollo de las células ciliadas de la cóclea de los mamíferos y parece estar relacionada con la incapacidad de las células para regenerarse. Las células ciliadas embrionarias requieren Rb, entre otras proteínas importantes, para salir del ciclo celular y dejar de dividirse, lo que permite la maduración del sistema auditivo. Una vez que los mamíferos de tipo salvaje han alcanzado la edad adulta, sus células ciliadas cocleares se vuelven incapaces de proliferar. En estudios en los que se elimina el gen de Rb en ​​la cóclea de ratones, las células ciliadas continúan proliferando en la edad adulta temprana. Aunque esto puede parecer un avance positivo, los ratones derribados por Rb tienden a desarrollar una pérdida auditiva severa debido a la degeneración del órgano de Corti.. Por esta razón, Rb parece ser fundamental para completar el desarrollo de las células ciliadas de los mamíferos y mantenerlas vivas. ^{[39] [40]} Sin embargo, está claro que sin Rb, las células ciliadas tienen la capacidad de proliferar, por lo que Rb se conoce como supresor de tumores . La desactivación temporal y precisa de Rb en ​​mamíferos adultos con células ciliadas dañadas puede conducir a la propagación y, por lo tanto, a la regeneración exitosa . Se ha descubierto que la función supresora de la proteína del retinoblastoma en la cóclea de rata adulta provoca la proliferación de células de soporte y células ciliadas . Rb se puede regular a la baja activando el erizo sónicovía, que fosforila las proteínas y reduce la transcripción de genes. ^[41]

Neuronas

La alteración de la expresión de Rb in vitro, ya sea por eliminación de genes o por caída del ARN de interferencia corto de Rb , hace que las dendritas se ramifiquen más. Además, las células de Schwann , que brindan un apoyo esencial para la supervivencia de las neuronas, viajan con las neuritas y se extienden más allá de lo normal. La inhibición de Rb apoya el crecimiento continuo de las células nerviosas. ^[42]

Interacciones

Se sabe que Rb interactúa con más de 300 proteínas, algunas de las cuales se enumeran a continuación:

• Gen abl ^{[43] [44]}
• Receptor de andrógenos ^{[45] [46]}
• Factor de transcripción antagonista de la apoptosis ^{[47] [48]}
• ARID4A ^[49]
• Receptor de hidrocarburos arilo ^[50]
• BRCA1 ^{[51] [52] [53]}
• BRF1 ^{[54] [55]}
• C-jun ^[56]
• C-Raf ^{[57] [58]}
• CDK9 ^[59]
• CUTL1 ^[60]
• Ciclina A1 ^[61]
• Ciclina D1 ^{[62] [63]}
• Ciclina T2 ^[59]
• DNMT1 ^[64]
• E2F1 ^{[65] [66] [67] [68] [69] [17] [70]}
• E2F2 , ^[71]
• E4F1 ^[68]
• EID1 ^{[72] [73]}
• ENC1 ^[74]
• FRK ^[75]
• HBP1 ^[76]
• HDAC1 ^{[49] [77] [78] [79] [80] [81] [82]}
• HDAC3 ^{[49] [83]}
• Histona desacetilasa 2 ^[49]
• Insulina ^[84]
• JARID1A ^{[85] [86]}
• LIN9 ^[87]
• MCM7 ^[88]
• MORF4L1 ^{[66] [89]}
• MRFAP1 , ^{[66] [89]}
• MyoD ^{[90] [91]}
• NCOA6 ^[92]
• PA2G4 ^[93]
• Receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma ^[83]
• PIK3R3 ^[94]
• Inhibidor 2 del activador del plasminógeno ^[95]
• Polimerasa (dirigida por ADN), alfa 1 ^[96]
• PRDM2 ^[97]
• PRKRA ^[98]
• Prohibitin ^{[58] [99]}
• Proteína de leucemia promielocítica ^[100]
• RBBP4 ^{[65] [101]}
• RBBP7 ^{[53] [101]}
• RBBP8 ^{[77] [102]}
• RBBP9 ^[103]
• SNAPC1 ^[104]
• SKP2 ^{[105] [106]}
• SNAPC3 ^[104]
• SNW1 ^[107]
• SUV39H1 ^{[108] [109]}
• TAF1 ^{[62] [110] [111] [112]}
• THOC1 ^[113]
• TRAMPA1 ^[114]
• VIAJE11 ^[115]
• UBTF ^[116]
• USP4 . ^[117]

Detección

Se han desarrollado varios métodos para detectar las mutaciones del gen RB1 ^[118], incluido un método que puede detectar grandes deleciones que se correlacionan con el retinoblastoma en estadio avanzado. ^[119]

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Ver también

• p53 : participa en la función de soporte de reparación del ADN de pRb
• Corregulador de transcripción
• Retinoblastoma

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Lectura adicional

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• Classon M, Harlow E (diciembre de 2002). "El supresor de tumores de retinoblastoma en desarrollo y cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 2 (12): 910–7. doi : 10.1038 / nrc950 . PMID  12459729 . S2CID  22937378 .
• Lai H, Ma F, Lai S (enero de 2003). "Identificación del nuevo papel de pRB en el cáncer de ojo". Revista de bioquímica celular . 88 (1): 121–7. doi : 10.1002 / jcb.10283 . PMID  12461781 .
• Simin K, Wu H, Lu L, Pinkel D, Albertson D, Cardiff RD, Van Dyke T (febrero de 2004). "La inactivación de pRb en ​​células mamarias revela mecanismos comunes para la iniciación y progresión del tumor en epitelios divergentes" . PLOS Biología . 2 (2): E22. doi : 10.1371 / journal.pbio.0020022 . PMC  340938 . PMID  14966529 .
• Lohmann DR, Gallie BL (agosto de 2004). "Retinoblastoma: revisando el prototipo modelo de cáncer hereditario". Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte C, Seminarios de Genética Médica . 129C (1): 23–8. doi : 10.1002 / ajmg.c.30024 . PMID  15264269 . S2CID  41922148 .
• Clemo NK, Arhel NJ, Barnes JD, Baker J, Moorghen M, Packham GK y col. (Agosto de 2005). "El papel de la proteína del retinoblastoma (Rb) en la localización nuclear de BAG-1: implicaciones para la supervivencia de las células tumorales colorrectales". Transacciones de la sociedad bioquímica . 33 (Pt 4): 676–8. doi : 10.1042 / BST0330676 . PMID  16042572 .
• Rodríguez-Cruz M, del Prado M, Salcedo M (2006). "[Perspectivas del retinoblastoma genómico: implicaciones del gen supresor de tumores RB1]". Revista de Investigación Clínica . 57 (4): 572–81. PMID  16315642 .
• Knudsen ES, Knudsen KE (julio de 2006). "Supresor de tumores de retinoblastoma: donde el cáncer se encuentra con el ciclo celular". Biología y Medicina Experimental . 231 (7): 1271–81. doi : 10.1177 / 153537020623100713 . PMID  16816134 . S2CID  29078799 .

Enlaces externos

• RB1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Retinoblastoma + genes en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre el retinoblastoma
• Genética del retinoblastoma
• Proteína de la familia del retinoblastoma de Drosophila - The Interactive Fly
• Proteína 2 de la familia del retinoblastoma de Drosophila - La mosca interactiva
• Homólogos evolutivos Proteínas de la familia del retinoblastoma : la mosca interactiva
• Hay un diagrama de las interacciones pRb-E2F aquí ^{[ enlace muerto permanente ]} .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .