En el campo de la biología molecular , un sistema regulador de dos componentes sirve como mecanismo básico de acoplamiento de estímulo-respuesta para permitir que los organismos perciban y respondan a cambios en muchas condiciones ambientales diferentes. [1] Los sistemas de dos componentes típicamente consisten en una quinasa de histidina unida a la membrana que detecta un estímulo ambiental específico y un regulador de respuesta correspondiente que media la respuesta celular, principalmente a través de la expresión diferencial de genes diana. [2] Aunque los sistemas de señalización de dos componentes se encuentran en todos los dominios de la vida , son mucho más comunes en las bacterias , particularmente en las gramnegativas.y cianobacterias ; tanto las histidina quinasas como los reguladores de respuesta se encuentran entre las familias de genes más grandes en bacterias. [3] Son mucho menos comunes en arqueas y eucariotas ; aunque aparecen en levaduras , hongos filamentosos y mohos limosos , y son comunes en las plantas , [1] los sistemas de dos componentes se han descrito como "notoriamente ausentes" en los animales . [3]
Histidina quinasa transductora de señales, dominio homodimérico
estructura del dominio p4 de CheA en complejo con TNP-ATP
Identificadores
Símbolo
H-quinasa_dim
Pfam
PF02895
InterPro
IPR004105
SCOP2
1b3q / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam
estructuras / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
resumen de estructura
Histidina quinasa N terminal
Identificadores
Símbolo
HisK_N
Pfam
PF09385
InterPro
IPR018984
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam
estructuras / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
resumen de estructura
Dominio del sensor de quinasa de His del canal de K + osmosensible
Identificadores
Símbolo
KdpD
Pfam
PF02702
InterPro
IPR003852
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam
estructuras / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
resumen de estructura
Mecanismo
Los sistemas de dos componentes logran la transducción de señales a través de la fosforilación de un regulador de respuesta (RR) por una histidina quinasa (HK). Las histidina quinasas son típicamente proteínas transmembrana homodiméricas que contienen un dominio de fosfotransferencia de histidina y un dominio de unión a ATP, aunque se han informado ejemplos de histidina quinasas en las familias atípicas HWE e HisKA2 que no son homodímeros. [4] Los reguladores de respuesta pueden consistir solo en un dominio receptor, pero generalmente son proteínas de múltiples dominios con un dominio receptor y al menos un dominio efector o de salida, a menudo involucrados en la unión al ADN . [3] Al detectar un cambio particular en el ambiente extracelular, el HK realiza una reacción de autofosforilación , transfiriendo un grupo fosforilo del trifosfato de adenosina (ATP) a un residuo de histidina específico . El regulador de respuesta afín (RR) luego cataliza la transferencia del grupo fosforilo a un residuo de aspartato en el dominio receptor del regulador de respuesta . [5] [6] Esto generalmente desencadena un cambio conformacional que activa el dominio efector de RR, que a su vez produce la respuesta celular a la señal, generalmente estimulando (o reprimiendo) la expresión de genes diana . [3]
Muchas HK son bifuncionales y poseen actividad fosfatasa contra sus reguladores de respuesta afines, de modo que su salida de señalización refleja un equilibrio entre sus actividades quinasa y fosfatasa. Muchos reguladores de respuesta también se autodesfosforilan, [7] y el fosfoaspartato relativamente lábil también puede hidrolizarse de forma no enzimática. [1] El nivel general de fosforilación del regulador de respuesta finalmente controla su actividad. [1] [8]
Fosforelés
Algunas histidina quinasas son híbridos que contienen un dominio receptor interno. En estos casos, un HK híbrido se autofosforila y luego transfiere el grupo fosforilo a su propio dominio receptor interno, en lugar de a una proteína RR separada. El grupo fosforilo luego se transporta a la histidina fosfotransferasa (HPT) y posteriormente a un RR terminal, que puede evocar la respuesta deseada. [9] [10] Este sistema se llama fosforilato . Casi el 25% de las HK bacterianas son del tipo híbrido, al igual que la gran mayoría de las HK eucariotas. [3]
Función
Los sistemas de transducción de señales de dos componentes permiten que las bacterias detecten, respondan y se adapten a una amplia gama de entornos, factores estresantes y condiciones de crecimiento . [11] Estas vías se han adaptado para responder a una amplia variedad de estímulos, incluidos nutrientes , estado redox celular , cambios en la osmolaridad , señales de quórum , antibióticos , temperatura , quimioatrayentes , pH y más. [12] [13] El número promedio de sistemas de dos componentes en un genoma bacteriano se ha estimado en alrededor del 30, [14] o alrededor del 1-2% del genoma de un procariota. [15] Unas pocas bacterias no tienen ninguna, típicamente endosimbiontes y patógenos, y otras contienen más de 200. [16] [17] Todos estos sistemas deben estar estrictamente regulados para prevenir la intercomunicación, que es poco común in vivo . [18]
En Escherichia coli , los osmoregulatoria EnvZ / OmpR sistema de dos componentes controla la expresión diferencial de las de la membrana externa porin proteínas OmpF y OmpC. [19] Las proteínas de la cinasa del sensor KdpD regulan el operón kdpFABC responsable del transporte de potasio en bacterias como E. coli y Clostridium acetobutylicum . [20] El dominio N-terminal de esta proteína forma parte de la región citoplásmica de la proteína, que puede ser el dominio sensor responsable de detectar la presión de turgencia . [21]
Histidina quinasas
Las histidina quinasas transductoras de señales son los elementos clave en los sistemas de transducción de señales de dos componentes. [22] [23] Ejemplos de histidina quinasas son EnvZ, que juega un papel central en la osmorregulación , [24] y CheA, que juega un papel central en el sistema de quimiotaxis . [25] Las histidina quinasas generalmente tienen un dominio de unión al ligando N-terminal y un dominio de quinasa C-terminal , pero también pueden estar presentes otros dominios . El dominio quinasa es responsable de la autofosforilación de la histidina con ATP, la fosfotransferencia de la quinasa a un aspartato del regulador de respuesta y (con enzimas bifuncionales) la fosfotransferencia de aspartil fosfato al agua . [26] El núcleo de la quinasa tiene un pliegue único, distinto del de la superfamilia de quinasas Ser / Thr / Tyr .
Los HK se pueden dividir aproximadamente en dos clases: quinasas ortodoxas e híbridas. [27] [28] La mayoría de las HK ortodoxas, tipificadas por la proteína EnvZ de E. coli , funcionan como receptores de membrana periplásmica y tienen un péptido señal y segmento (s) transmembrana que separan la proteína en un dominio de detección periplásmico N-terminal y un núcleo de quinasa C-terminal citoplasmático conservado . Los miembros de esta familia, sin embargo, tienen un dominio sensor de membrana integral. No todas las quinasas ortodoxas están unidas a la membrana , por ejemplo, la quinasa reguladora de nitrógeno NtrB (GlnL) es una HK citoplásmica soluble . [6] Las quinasas híbridas contienen múltiples sitios de fosfodonador y fosfoacceptor y utilizan esquemas de relé de fosfo en varios pasos en lugar de promover una única transferencia de fosforilo. Además del dominio sensor y el núcleo de la quinasa, contienen un dominio receptor similar a CheY y un dominio de fosfotransferencia que contiene His (HPt).
Evolución
El número de sistemas de dos componentes presentes en un genoma bacteriano está altamente correlacionado con el tamaño del genoma y con el nicho ecológico ; las bacterias que ocupan nichos con frecuentes fluctuaciones ambientales poseen más histidina quinasas y reguladores de respuesta. [3] [29] Pueden surgir nuevos sistemas de dos componentes por duplicación de genes o por transferencia lateral de genes , y las tasas relativas de cada proceso varían drásticamente entre las especies bacterianas. [30] En la mayoría de los casos, los genes reguladores de la respuesta se encuentran en el mismo operón que su histidina quinasa afín; [3] Es más probable que las transferencias laterales de genes preserven la estructura del operón que las duplicaciones de genes. [30]
En eucariotas
Los sistemas de dos componentes son raros en eucariotas . Aparecen en levaduras , hongos filamentosos y mohos limosos , y son relativamente comunes en las plantas , pero se han descrito como "notoriamente ausentes" en los animales . [3] Los sistemas de dos componentes en eucariotas probablemente se originan a partir de la transferencia lateral de genes , a menudo de orgánulos endosimbióticos , y son típicamente del tipo híbrido cinasa fosforilada. [3] Por ejemplo, en la levadura Candida albicans , los genes que se encuentran en el genoma nuclear probablemente se originaron a partir de la endosimbiosis y permanecen dirigidos a las mitocondrias . [31] Los sistemas de dos componentes están bien integrados en las vías de señalización del desarrollo en las plantas, pero los genes probablemente se originaron a partir de la transferencia lateral de genes de los cloroplastos . [3] Un ejemplo es el gen de la quinasa del sensor de cloroplasto (CSK) en Arabidopsis thaliana , derivado de los cloroplastos pero ahora integrado en el genoma nuclear. La función CSK proporciona un sistema regulador basado en redox que acopla la fotosíntesis a la expresión del gen del cloroplasto ; esta observación ha sido descrita como una predicción clave de la hipótesis CoRR , que tiene como objetivo explicar la retención de genes codificados por orgánulos endosimbióticos. [32] [33]
No está claro por qué los sistemas canónicos de dos componentes son raros en eucariotas, ya que muchas funciones similares han sido asumidas por sistemas de señalización basados en serina , treonina o tirosina quinasas; se ha especulado que la inestabilidad química del fosfoaspartato es responsable y que se necesita una mayor estabilidad para transducir señales en la célula eucariota más compleja. [3] En particular, la intercomunicación entre los mecanismos de señalización es muy común en los sistemas de señalización eucariotas, pero rara en los sistemas bacterianos de dos componentes. [34]
Bioinformática
Debido a su similitud de secuencia y estructura de operón , muchos sistemas de dos componentes, en particular histidina quinasas, son relativamente fáciles de identificar a través del análisis bioinformático . (Por el contrario, las quinasas eucariotas suelen identificarse fácilmente, pero no se emparejan fácilmente con sus sustratos ). [3] Se ha compilado una base de datos de sistemas procariotas de dos componentes llamada P2CS para documentar y clasificar ejemplos conocidos y, en algunos casos, para hacer predicciones sobre los cognados de histidina quinasa "huérfana" o proteínas reguladoras de respuesta que están genéticamente desvinculadas de una pareja. [35] [36]
Referencias
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enlaces externos
http://www.p2cs.org : La base de datos de sistemas procarióticos de 2 componentes
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