ARN espliceosomal U1

ARN espliceosomal U1
Estructura secundaria prevista y conservación de la secuencia de U1
Identificadores
Símbolo	U1
Rfam	RF00003
Otros datos
Tipo de ARN	Gene ; snRNA ; empalme
Dominio (s)	Eucariota
VAMOS	IR: 0000368 IR: 0030627 IR: 0005685
ASI QUE	Entonces: 0000391
Estructuras PDB	PDBe

El ARN espliceosomal U1 es el componente de ARN nuclear pequeño (ARNnn) de la snRNP ( ribonucleoproteína nuclear pequeña ) de U1 , un complejo ARN-proteína que se combina con otros snRNP, pre-ARNm no modificado y varias otras proteínas para ensamblar un espliceosoma , un ARN grande. complejo molecular proteico sobre el que se produce el corte y empalme de pre-ARNm . El empalme, o la eliminación de intrones , es un aspecto importante de la modificación postranscripcional y solo tiene lugar en el núcleo de los eucariotas .

Estructura y función

En los seres humanos, el ARN espliceosómico de U1 tiene 164 bases de largo, forma cuatro bucles de tallo y posee un casquete de cinco cepas 5'-trimetilguanosina . Las bases 3 a 10 son una secuencia conservada que se empareja con el sitio de corte y empalme 5 'de los intrones durante el corte y empalme del ARN , y las bases 126 a 133 forman el sitio Sm, alrededor del cual se ensambla el anillo Sm. El tallo-loop I se une a la proteína U1-70K , el tallo-loop II se une a la proteína U1 A, los tallo-loops III y IV se unen al dominio RNP central, un anillo Sm heteroheptamérico que consta de SmB / B ', SmD1 / 2 / 3, SmE, SmF y SmG. U1 C interactúa principalmente a través de interacciones proteína-proteína. ^{[1] [2]}

La experimentación ha demostrado que la unión del ARNnn de U1 al sitio de empalme 5 'es necesaria, pero no suficiente, para comenzar el ensamblaje del espliceosoma. ^[3] Después del reclutamiento del snRNP de U2 y del tri-snRNP de U5.U4 / U6, el espliceosoma transfiere el sitio de empalme 5 'del snRNA de U1 al snRNA de U6 antes de que se produzca la catálisis de empalme. ^[4]

Existen diferencias significativas en la secuencia y la estructura secundaria entre los ARNrn U1 de metazoos y de levadura , siendo este último mucho más largo (568 nucleótidos en comparación con 164 nucleótidos en humanos). Sin embargo, las predicciones de la estructura secundaria sugieren que todos los ARNrn de U1 comparten un "núcleo común" que consta de las hélices I, II, la región proximal de III y IV. ^[5] Esta familia no contiene las secuencias de levadura más grandes.

Recientemente se ha descrito un papel no canónico para U1 snRNP en la regulación de la selección de sitios poliA alternativos ^[6]. Se propone que el aumento de las tasas de transcripción "esponja" U1 snRNP, disminuyendo su disponibilidad. Este modelo está respaldado experimentalmente, ya que la reducción de los niveles de snRNP de U1 con oligonucleótidos morfolino antisentido condujo a un cambio dependiente de la dosis del uso de poliA para generar transcripciones de ARNm más cortas.

Papel en la enfermedad

U1 snRNP se ha implicado en muchas enfermedades, especialmente en aquellas caracterizadas por la presencia de proteínas mal plegadas. Por ejemplo, se descubrió que un componente proteico de U1 snRNP llamado U1-70k de las células cerebrales de individuos sanos se volvió insoluble en presencia de agregados amiloides de las células cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer. ^{[7] [8] La} sobreexpresión de U1 eleva el nivel de expresión de la autofagia y altera la biogénesis lisosomal ^[9]

De manera similar, en las células de fibroblastos de pacientes con una forma familiar de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), se encontró que los componentes centrales de U1 snRNP (es decir, las proteínas Sm y U1 snRNA) se confundían en el citoplasma con la versión mutante de una proteína. llamado FUS (idealmente, FUS debería localizarse en el núcleo ya que posee una secuencia de localización nuclear expuesta). Los autores de este estudio también encontraron que la eliminación experimental de U1 snRNP conduce a truncamientos en los axones de las neuronas motoras, lo que sugiere que los defectos de empalme podrían tener un papel que desempeñar en la patogénesis de la ELA. ^[10]

Papel en el telescripting en todo el genoma

El telescripting es un proceso mediante el cual U1 snRNP suprime la escisión prematura y la poliadenilación (PCPA) y permite que se sinteticen grandes transcripciones cuando sea necesario en la célula. Los intrones poseen lo que se denomina señales de poliadenilación (PAS). Estos sitios son donde el pre-ARNm puede terminar por escisión y poliadenilación (un proceso denominado PCPA). ^[11] Además de su papel en el reconocimiento del sitio de empalme 5 ', U1 snRNP protege las transcripciones nacientes al albergar estos PAS expuestos en el pre-ARNm de manera que el alargamiento pueda continuar. Además, se ha descubierto que el telescripting U1 es particularmente importante para el alargamiento de la transcripción a larga distancia en intrones de genes grandes que tienen un tamaño medio de 39 kilopares de bases. ^[12]

Ver también

• MicroARN
• ARN nuclear pequeño
• ARN espliceosomal U2

Referencias

1. Nagai K, Muto Y, Pomeranz Krummel DA, Kambach C, Ignjatovic T, Walke S, Kuglstatter A (mayo de 2001). "Estructura y montaje de los snRNPs espliceosomales. Conferencia Medalla Novartis". Transacciones de la sociedad bioquímica . 29 (Pt 2): 15-26. doi : 10.1042 / bst0290015 . PMID  11356120 .
2. Stark H, Dube P, Lührmann R, Kastner B (enero de 2001). "Disposición de ARN y proteínas en la partícula de ribonucleoproteína nuclear pequeña espliceosomal U1". Naturaleza . 409 (6819): 539–42. Código bibliográfico : 2001Natur.409..539S . doi : 10.1038 / 35054102 . PMID 11206553 . S2CID 4421636 .  
3. Weaver RF (2005). Biología molecular . Boston: McGraw-Hill . págs.  433 . ISBN 9780072846119. OCLC  53900694 .
4. Will CL, Lührmann R (julio de 2011). "Estructura y función de empalmesoma" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 3 (7): a003707. doi : 10.1101 / cshperspect.a003707 . PMC 3119917 . PMID 21441581 .  
5. Zwieb C (enero de 1997). "La base de datos de uRNA" . Investigación de ácidos nucleicos . 25 (1): 102–3. doi : 10.1093 / nar / 25.1.102 . PMC 146409 . PMID 9016512 .  
6. Berg MG, Singh LN, Younis I, Liu Q, Pinto AM, Kaida D, Zhang Z, Cho S, Sherrill-Mix S, Wan L, Dreyfuss G (julio de 2012). "U1 snRNP determina la longitud del ARNm y regula la expresión de isoformas" . Celular . 150 (1): 53–64. doi : 10.1016 / j.cell.2012.05.029 . PMC 3412174 . PMID 22770214 .  
7. Diner I, Hales CM, Bishof I, Rabenold L, Duong DM, Yi H, Laur O, Gearing M, Troncoso J, Thambisetty M, Lah JJ, Levey AI, Seyfried NT (diciembre de 2014). "Propiedades de agregación de la ribonucleoproteína nuclear pequeña U1-70K en la enfermedad de Alzheimer" . La revista de química biológica . 289 (51): 35296–313. doi : 10.1074 / jbc.M114.562959 . PMC 4271217 . PMID 25355317 .  
8. Bai B, Hales CM, Chen PC, Gozal Y, Dammer EB, Fritz JJ, Wang X, Xia Q, Duong DM, Calle C, Cantero G, Cheng D, Jones DR, Wu Z, Li Y, Diner I, Heilman CJ, Rees HD, Wu H, Lin L, Szulwach KE, Gearing M, Mufson EJ, Bennett DA, Montine TJ, Seyfried NT, Wingo TS, Sun YE, Jin P, Hanfelt J, Willcock DM, Levey A, Lah JJ, Peng J (octubre de 2013). "Complejo de ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 y alteraciones de empalme de ARN en la enfermedad de Alzheimer" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (41): 16562–7. Código bibliográfico : 2013PNAS..11016562B . doi : 10.1073 / pnas.1310249110 . PMC 3799305 . PMID  24023061 .
9. Cheng Z, Du Z, Zhai B, Yang Z, Zhang T (enero de 2018). "La sobreexpresión de ARN nuclear pequeño U1 implica el sistema autofágico-lisosomal asociado con la EA". Investigación en neurociencias . 136 : 48–55. doi : 10.1016 / j.neures.2018.01.006 . PMID 29395359 . S2CID 19262444 .  
10. Yu Y, Chi B, Xia W, Gangopadhyay J, Yamazaki T, Winkelbauer-Hurt ME, Yin S, Eliasse Y, Adams E, Shaw CE, Reed R (marzo de 2015). "U1 snRNP está mal localizado en fibroblastos de pacientes con ELA que llevan mutaciones NLS en FUS y es necesario para el crecimiento de neuronas motoras en el pez cebra" . Investigación de ácidos nucleicos . 43 (6): 3208–18. doi : 10.1093 / nar / gkv157 . PMC 4381066 . PMID 25735748 .  
11. Berg MG, Singh LN, Younis I, Liu Q, Pinto AM, Kaida D, Zhang Z, Cho S, Sherrill-Mix S, Wan L, Dreyfuss G (julio de 2012). "U1 snRNP determina la longitud del ARNm y regula la expresión de isoformas" . Celular . 150 (1): 53–64. doi : 10.1016 / j.cell.2012.05.029 . PMC 3412174 . PMID 22770214 .  
12. Oh JM, Di C, Venters CC, Guo J, Arai C, So BR, Pinto AM, Zhang Z, Wan L, Younis I, Dreyfuss G (noviembre de 2017). "U1 snRNP telescripting regula un genoma humano estratificado por función de tamaño" . Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 24 (11): 993–999. doi : 10.1038 / nsmb.3473 . PMC 5685549 . PMID 28967884 .  

Otras lecturas

• Oubridge C, Ito N, Evans PR, Teo CH, Nagai K (diciembre de 1994). "Estructura cristalina en 1,92 una resolución del dominio de unión a ARN de la proteína espliceosomal U1A complejada con una horquilla de ARN". Naturaleza . 372 (6505): 432–8. doi : 10.1038 / 372432a0 . PMID  7984237 . S2CID  9404488 .
• Katsamba PS, Myszka DG, Laird-Offringa IA (junio de 2001). "Dos pasos funcionalmente distintos median la unión de alta afinidad de la proteína U1A al ARN de la horquilla II de U1" . La revista de química biológica . 276 (24): 21476–81. doi : 10.1074 / jbc.M101624200 . PMID  11297556 .

enlaces externos

• Página de ARN espliceosomal U1 en Rfam