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Dinutuximab
Anticuerpo monoclonal
EscribeAnticuerpo completo
FuenteQuimérico ( ratón / humano )
ObjetivoGD2
Datos clinicos
Nombres comercialesUnituxin, Isquette, Qarziba
Otros nombresCanal 14.18, APN-311
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa615022
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administraciónIntravenoso
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Identificadores
Número CAS
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
  • ninguno
UNII
KEGG
CHEMBL
Datos químicos y físicos
FórmulaC 6422 H 9982 N 1722 O 2008 S 48
Masa molar144 981 0,42  g · mol -1

Dinutuximab ( Ch14.18 , nombre comercial Unituxin ) y Dinutuximab beta (nombre comercial Qarziba ) son anticuerpos monoclonales que se utilizan como tratamiento de segunda línea para niños con neuroblastoma de alto riesgo . Cada anticuerpo está hecho de componentes humanos y de ratón y se dirige al glicolípido GD2 , expresado en células de neuroblastoma y en células normales de origen neuroectodérmico , incluido el sistema nervioso central y los nervios periféricos.. Se diferencian en que el dinutuximab se fabrica con células de ratón y el dinutuximab beta se fabrica con células de hámster. El régimen de dosificación es diferente y el dinutuximab se administra en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interleucina-2 (IL-2) y ácido 13-cis-retinoico (RA), mientras que dinutuximab beta se puede administrar solo .

Ambos causan efectos secundarios graves, incluido un dolor intenso que debe controlarse con morfina y un alto riesgo de reacción a la infusión que debe controlarse con antihistamínicos y antiinflamatorios. Ambos funcionan al unirse a las neuronas y hacer que el sistema inmunológico del cuerpo las destruya.

Dinutuximab recibió la aprobación de comercialización en los EE. UU. Y en la Unión Europea en marzo de 2015; [6] [7] la aprobación de comercialización se retiró en 2017. [7] El dinutuximab beta recibió la aprobación de comercialización en Europa en 2017. [4] El anticuerpo originalmente se llamaba Ch14.18 y fue descubierto por un grupo de la Universidad de California en San Diego. dirigido por Alice Yu; este anticuerpo y varios otros se incorporaron a ensayos clínicos financiados por el Instituto Nacional del Cáncer.

Uso médico

El dinutuximab se usa como terapia posterior a la consolidación para niños con neuroblastoma de alto riesgo , en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , interleucina-2 , ácido 13-cis-retinoico . Se administra a pacientes que han completado la terapia de inducción y la terapia de consolidación (trasplante autólogo de médula ósea y radioterapia de haz externo), como parte de la terapia estándar para el neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado. Se administra mediante perfusión intravenosa, durante diez a veinte horas, cuatro días seguidos. [3] También se usa de segunda línea para el neuroblastoma recidivante / refractario en combinación con quimioterapia y GM-CSF.

El dinutuximab beta también se usa como tratamiento de segunda línea para niños con neuroblastoma de alto riesgo; se probó y se usa con un régimen de dosificación más prolongado y lento, y se administra solo, aunque puede combinarse con IL-2 si se necesita una respuesta inmune más fuerte. [8]

La morfina se administra antes, durante y durante dos horas después de la infusión de dinutuximab y dinutuximab beta para controlar el dolor intenso que causa este fármaco. También se administran un antihistamínico y un antiinflamatorio antes, durante y después para controlar la reacción a la infusión . [3] [8]

Las mujeres que están embarazadas o que podrían quedar embarazadas no deben tomar dinutuximab o dinutuximab beta, porque es muy probable que cause daño al feto. [3] [8]

Efectos adversos

La etiqueta estadounidense de dinutuximab incluye advertencias de recuadro negro para reacciones a la infusión potencialmente mortales y neurotoxicidad, ya que causa dolor neuropático severo y puede causar neuropatía sensorial severa y neuropatía motora periférica severa. [3] El dinutuximab beta también tiene estos efectos adversos. [8]

Más del 25% de los niños que tomaban estos medicamentos experimentaron dolor, fiebre, urticaria, vómitos, diarrea, supresión de la médula ósea que provocó la pérdida de plaquetas, glóbulos rojos, glóbulos blancos y albúmina, hipotensión, desequilibrio electrolítico , incluidos niveles bajos de sodio, potasio y calcio, transaminasas elevadas , reacciones a la infusión y síndrome de extravasación capilar . [3] [8]

Otros efectos adversos comunes incluyen retención de orina durante semanas o meses después de recibir los medicamentos, proteína en la orina, visión borrosa o pupilas dilatadas, infecciones, edema, presión arterial alta, sangrado que no se detiene, taquicardia y aumento de peso. [3] [8]

Farmacología

Tanto el dinutuximab como el dinutuximab beta actúan uniéndose a GD2 , un glicolípido que se encuentra en las células que se originan en el neuroectodermo durante el desarrollo prenatal , incluidas las neuronas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico. Las células de neuroblastoma también lo tienen. Cuando dinutuximab se une a cualquier célula que tenga GD2, esa célula se destruye mediante citotoxicidad mediada por células y citotoxicidad dependiente del complemento . [3]

En los ensayos clínicos de dinutuximab, la concentración plasmática máxima fue de 11,5 mcg / ml; la distribución del volumen medio en estado estacionario fue de 5,4 L; la tasa de aclaramiento fue de 0,21 l / día; y la vida media promedio fue de 10 días. [3]

Química

Ch14.18 es un anticuerpo monoclonal quimérico en el que las regiones variables de cadena pesada y ligera provienen de un ratón, con una región humana constante para la cadena pesada IgG1 y la cadena ligera kappa. [3] [9]

La versión de dinutuximab fabricada por United Therapeutics, y comercializada con el nombre comercial Unituxin, se fabrica mediante fermentación industrial utilizando una línea celular de mieloma murino, SP2 / 0. [3] La versión comercializada por EUSA para Apeiron se llama genéricamente dinutuximab beta y se comercializa con la marca Isquette, y se fabrica en células de ovario de hámster chino . [10] [11]

Historia

El dinutuximab (originalmente llamado Ch14.18) fue descubierto por un grupo de la Universidad de California en San Diego dirigido por Alice Yu; este anticuerpo y varios otros se incorporaron a ensayos clínicos financiados por el Instituto Nacional del Cáncer. [9] [12] El NCI fabricó los mAb para el ensayo de fase III [12] de Ch14.18 en combinación con GM-CSF e IL-2, que se detuvo debido a su clara eficacia; los resultados se publicaron en 2009. [13] En ese momento, ninguna compañía se había ofrecido a obtener la aprobación de la FDA y comercializar el medicamento, por lo que el NCI siguió fabricándolo y poniéndolo a disposición bajo uso compasivo. [12] En 2010, el NCI firmó un acuerdo con United Therapeutics en virtud del cual la empresa se hizo cargo de la fabricación y llevaría el medicamento al mercado. [12]

Mientras tanto, en Europa, los oncólogos y defensores de los pacientes querían que el fármaco estuviera disponible en Europa y se esforzaron por obtener la línea celular utilizada para fabricarlo de United Therapeutics y el laboratorio de origen en el propio NCI; cuando esos esfuerzos fracasaron, se pusieron en contacto con un grupo en el Memorial Sloan Kettering que había generado un mAb anti-GD2 y lo estaba preparando en MSK para administrarlo a los pacientes allí, pero tampoco funcionó. [14] Un laboratorio del Instituto de Investigación del Cáncer Infantil en Viena, en colaboración con una red de oncólogos europeos, había desarrollado un mAb anti-GD2 que producía en células CHO, y en 2011, estaba en ensayos clínicos de Fase III, y el instituto concedió sus derechos a Apeiron, una empresa de biotecnología local. [15] [16]

La FDA aprobó la solicitud de United Therapeutics en marzo de 2015, [17] al igual que la Agencia Europea de Medicamentos. [18]

En 2017, United Therapeutics retiró la autorización de comercialización europea y dijo que tenía problemas para producir suficiente medicamento para venderlo en Europa. [18]

En octubre de 2016, Apeiron obtuvo la licencia de los derechos de Ch14.18 a la empresa de biotecnología del Reino Unido, EUSA, [19] y en mayo de 2017, Apeiron y EUSA obtuvieron la aprobación de EMA para comercializar Ch14.18, entonces llamado dinutuximab beta. [8] [4]

Referencias

  1. ^ a b "Resumen de decisión de medicina de prescripción australiana de Qarziba" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 11 de abril de 2020 . Consultado el 16 de agosto de 2020 .
  2. ^ "Qarziba (Dinutuximab beta) 4.5 mg / mL concentrado para solución para perfusión - Resumen de las características del producto (SmPC)" . (emc) . 27 de noviembre de 2019 . Consultado el 16 de agosto de 2020 .
  3. ^ a b c d e f g h i j k "Inyección de unituxin- dinutuximab" . DailyMed . 19 de abril de 2019 . Consultado el 16 de agosto de 2020 .
  4. ^ a b c "EPAR de Qarziba" . Agencia Europea de Medicamentos . 17 de septiembre de 2018 . Consultado el 16 de agosto de 2020 .
  5. ^ "Uso de dinutuximab (Unituxin) durante el embarazo" . Drugs.com . 30 de marzo de 2020 . Consultado el 16 de agosto de 2020 .
  6. ^ "Unituxin (dinutuximab)" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 8 de abril de 2015 . Consultado el 16 de agosto de 2020 . Lay resumen (PDF) .
  7. ^ a b "EPAR de Unituxin" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 16 de agosto de 2020 .
  8. ^ a b c d e f g "Resumen de las características del producto :: Dinutuximab beta EUSA (anteriormente Dinutuximab beta Aperion)" (PDF) . EMA. 8 de mayo de 2017.
  9. ^ a b Matthay KK, George RE, Yu AL (mayo de 2012). "Dianas terapéuticas prometedoras en neuroblastoma" . Investigación clínica del cáncer . 18 (10): 2740–53. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-1939 . PMC 3382042 . PMID 22589483 .  
  10. ^ "Informe de evaluación: Dinutuximab beta Apeiron" (PDF) . EMA. 23 de marzo de 2017.
  11. ^ "Dinutuximab beta - Apeiron Biologics -" . AdisInsight . Consultado el 28 de enero de 2018 .
  12. ^ a b c d "Dinutuximab (Unituxin)" . Centro de Transferencia de Tecnología del NCI. Archivado desde el original el 18 de noviembre de 2016 . Consultado el 28 de enero de 2018 .
  13. ^ Capitini CM, Mackall CL, Wayne AS (febrero de 2010). "Terapéutica de base inmunológica para el cáncer pediátrico" . Opinión de expertos sobre terapia biológica . 10 (2): 163–78. doi : 10.1517 / 14712590903431022 . PMC 2809805 . PMID 19947897 .  
  14. ^ "Anti-GD2 para el tratamiento del neuroblastoma" . Cinderella Therapeutics . 15 de enero de 2013. Archivado desde el original el 30 de junio de 2016.
  15. ^ "Apeiron gana derechos para el tratamiento del neuroblastoma en fase III" . GEN . 22 de junio de 2011.
  16. ^ "Comunicado de prensa: Oncology Alliance: Apeiron, CCRI y SIOPEN unen fuerzas contra el neuroblastoma" . Bionity . 27 de junio de 2011. Archivado desde el original el 20 de noviembre de 2011 . Consultado el 28 de enero de 2018 .
  17. ^ "Aprobación de nuevo fármaco Unituxin FDA" . CenterWatch . Consultado el 28 de enero de 2018 .
  18. ^ a b "Unituxin: retirada de la autorización de comercialización en la Unión Europea" (PDF) . EMA. 21 de abril de 2017. Archivado desde el original (PDF) el 28 de enero de 2018.
  19. ^ "Apeiron licencias de anticuerpos de neuroblastoma" . Biocom AG . 4 de octubre de 2016.

Enlaces externos

  • "Dinutuximab" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.