Upadacitinib , vendido bajo la marca Rinvoq , es un medicamento inhibidor de la cinasa de Janus (JAK) para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en adultos en los que el metotrexato (un fármaco utilizado para tratar la artritis activa) no funcionó bien o no se pudo tolerar. . [7] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos y en la Unión Europea en 2019, [7] [8] [4] y fue desarrollado por la empresa de biotecnología AbbVie .
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Rinvoq |
Otros nombres | ABT-494 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a619051 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Inhibidor de la quinasa Janus (JAK) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 52% |
Metabolismo | Hepático ( CYP3A mayor, CYP2D6 menor) [6] |
Metabolitos | M4, un glucurónido de acilo |
Vida media de eliminación | 9-14 [5] (6-15 [6] ) horas |
Excreción | Principalmente sin cambios en heces (38%) y orina (24%) [5] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 17 H 19 F 3 N 6 O |
Masa molar | 380,375 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Los efectos secundarios comunes incluyen infecciones del tracto respiratorio superior (resfriado común, infecciones de los senos nasales), náuseas, tos y fiebre. [4] [3]
Upadacitinib actúa bloqueando la acción de unas enzimas llamadas cinasas Janus. [4] Estas enzimas están involucradas en el establecimiento de procesos que conducen a la inflamación, y bloquear su efecto controla la inflamación en las articulaciones. [4]
Usos médicos
Upadacitinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en adultos que han respondido inadecuadamente o que son intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). [4] Upadacitinib se puede usar como monoterapia o en combinación con metotrexato . [4] [3]
Contraindicaciones
El fármaco está contraindicado en personas con tuberculosis activa y otras infecciones graves, insuficiencia hepática grave ( puntuación C de Child-Pugh ) y durante el embarazo. [5] [9]
No se recomienda el uso de upadacitinib en combinación con otros inhibidores de la cinasa Janus, DMARD biológicos o con inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina . [3]
Interacciones
Las sustancias que inhiben fuertemente la enzima hepática CYP3A4 , como ketoconazol , itraconazol o claritromicina , aumentan las concentraciones de upadacitinib en el cuerpo. En un estudio, el ketoconazol aumentó su AUC en un 75%. Por el contrario, las sustancias que inducen fuertemente el CYP3A4 reducen las concentraciones de upadacitinib. Por ejemplo, la rifampicina redujo el AUC en un 60% en un estudio. [5] [9]
Upadacitinib parece ser un inductor débil de CYP3A4, ya que reduce las concentraciones de otros sustratos de esta enzima (como el AUC de midazolam en un 26%). No tiene ningún efecto sobre los sustratos de CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 o CYP2D6 . [5] [9]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios comunes son infecciones del tracto respiratorio superior como resfriado común e infecciones de los senos nasales (13,5% de los pacientes en los estudios), náuseas (3,5%), tos (2,2%), fiebre y aumento de las enzimas hepáticas. Los efectos secundarios graves incluyen infecciones, incluidas las potencialmente mortales, como neumonía , celulitis , tuberculosis, así como herpes zóster y otras infecciones por herpes . [5] [9]
Farmacología
Mecanismo de acción
Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas citoplasmáticas cuya función es transducir señales mediadas por citocinas a través de la vía JAK-STAT . Hay cuatro subtipos de JAK, cada uno de los cuales tiene responsabilidades de receptor superpuestas. Los inhibidores de esta familia de enzimas ( jakinibs ) han demostrado eficacia en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y autoinmunes como la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn . Sin embargo, la primera generación de estos fármacos, tofacitinib y ruxolitinib , carecían de selectividad de subtipo, afectando a JAK1 / JAK3 y JAK1 / JAK2 respectivamente. Esto ha dado lugar a efectos secundarios que limitan la dosis en esta clase de fármacos, por lo demás prometedora. [10] [11] Upadacitinib es un inhibidor de la quinasa Janus de segunda generación que es selectivo para el subtipo JAK1 de esta enzima sobre los subtipos JAK2 (74 veces), JAK3 (58 veces) y tirosina quinasa 2 . [12]
Farmacocinética
Después de la ingesta oral, upadacitinib alcanza las concentraciones más altas en el plasma sanguíneo después de dos a cuatro horas. Una comida grasosa no tiene ningún efecto clínicamente relevante sobre su reabsorción. Las condiciones de estado estacionario se alcanzan después de cuatro días; la acumulación es mínima. No hay un efecto de primer paso significativo . Cuando está en el torrente sanguíneo, el 52% de la sustancia se une a las proteínas plasmáticas . Es principalmente metabolizado por CYP3A4 y posiblemente en menor grado por CYP2D6. La vía más importante consiste en la oxidación a un ácido carboxílico y la glucuronidación posterior , produciendo un metabolito llamado M4. Sin embargo, el 79% del fármaco circula en forma de upadacitinib mismo, y solo el 13% como M4. Otros metabolitos solo están presentes en pequeñas fracciones. Ninguno es farmacológicamente activo . [5] [9]
El fármaco se excreta principalmente como sustancia original, de la cual el 38% se encuentra en las heces y el 24% en la orina. La vida media terminal media es de 9 a 14 horas. [5] [9]
Ensayos clínicos
Estudios de fase I
Un estudio de fase I reveló que upadacitinib siguió una disposición biexponencial con una vida media terminal de 6 a 16 horas. [6] No hubo una acumulación significativa en el rango de dosis de 3 a 36 mg por día. No se encontró interacción en pacientes con artritis reumatoide que tomaban metotrexato . El evento adverso más común fue el dolor de cabeza, pero su incidencia fue similar a la de tomar placebo (15,6% para upadacitinib frente a 16,7% para placebo). Una investigación sobre la absorción y el metabolismo encontró que la dosificación después de una comida rica en grasas no tuvo ningún efecto sobre la exposición total al fármaco de upadacitinib a lo largo del tiempo ( área bajo la curva o AUC ). [13] La inhibición de CYP3A por ketoconazol aumentó el AUC total, lo que indica la importancia de esta ruta metabólica.
Estudios de fase II
Se iniciaron dos estudios de fase IIb para estudiar la eficacia y seguridad de upadacitinib en pacientes con artritis reumatoide y se inició un estudio de fase II en pacientes con enfermedad de Crohn.
EQUILIBRIO I
En el primer estudio, se reclutó a 276 pacientes con artritis reumatoide que habían experimentado previamente una respuesta inadecuada a la terapia del factor de necrosis antitumoral (TNF) y que actualmente estaban tomando una dosis estable de metotrexato. [14] Los pacientes fueron asignados al azar para recibir 3, 6, 12 o 18 mg dos veces al día o placebo. El criterio de valoración principal fue una mejora del 20% en los síntomas según los criterios de mejora del American College of Rheumatology ( ACR20 ). Al finalizar el estudio, se encontró que las tasas de respuesta fueron significativamente más altas en los que recibieron upadacitinib en comparación con los que recibieron placebo solo (36-42% y 22-26%, respectivamente). Los eventos adversos incluyeron dolor de cabeza, náuseas e infección, pero ninguna infección fue grave.
EQUILIBRIO II
En el segundo estudio de fase IIb, se reclutaron 300 pacientes con artritis reumatoide que habían tenido una respuesta inadecuada al metotrexato. [15] Los pacientes fueron asignados al azar para recibir 3, 6, 12 o 18 mg dos veces al día o placebo. El criterio de valoración principal fue una mejora del 20% en los síntomas según los criterios de mejora del American College of Rheumatology (ACR20). Al finalizar el estudio, se encontró que las tasas de respuesta fueron significativamente más altas en los que recibieron upadacitinib en comparación con los que recibieron placebo solo. (62%, 68%, 80%, 64% y 76% para las dosis de 3, 6, 12, 18 y 24 mg, respectivamente) que con placebo (46%). La mejoría de los síntomas fue rápida, con cambios significativos en las puntuaciones de la enfermedad en la semana 2. Los eventos adversos fueron leves y la infección fue la más grave. Se produjo un caso de neumonía adquirida en la comunidad con 12 mg.
CELEST
[ necesita actualización ] En este estudio de 16 semanas, se reclutaron 220 pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. Los participantes también deben haber experimentado una respuesta inadecuada o intolerancia a la inmunoterapia o los inhibidores del TNF. [16] [17] Los pacientes se asignaron al azar a la terapia con upadacitinib a 3, 6, 12, 24 mg dos veces al día o 24 mg una vez al día durante 16 semanas o placebo, seguida de una terapia de extensión ciega durante 36 semanas. Los criterios de valoración coprimarios fueron la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión clínica (frecuencia de heces blandas o puntuación diaria de dolor abdominal) en la semana 16 y la remisión endoscópica en la semana 12 o 16. Los criterios de valoración secundarios incluyeron una respuesta clínica significativa (reducción ≥30% de los síntomas) en la semana 16 y respuesta endoscópica (disminución ≥25% de los síntomas) en la semana 12 o 16. A las 16 semanas, el 22% de los pacientes que tomaron la dosis de 24 mg dos veces al día lograron la remisión endoscópica con upadacitinib en comparación con el 0% de los pacientes que tomaron placebo. El 27% de los pacientes que tomaron la dosis de 6 mg dos veces al día lograron la remisión clínica en comparación con el 11% de los pacientes que tomaron placebo. Los eventos adversos no parecieron estar relacionados con la dosis. Se informó un solo caso de cáncer de piel no melanoma en el grupo de 24 mg dos veces al día.
Estudios de fase III
Abbvie ha planificado un total de seis ensayos de fase III que evaluarán a más de 4.000 pacientes con artritis reumatoide de moderada a grave. [18] Se planean dos ensayos de fase III que estudian a participantes con artritis psoriásica y uno a participantes con colitis ulcerosa.
SELECCIONAR-COMPARAR
En SELECT-COMPARE 1629 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave y respuesta inadecuada al metotrexato fueron aleatorizados (2: 2: 1) a upadacitinib 15 mg, placebo o adalimumab 40 mg una vez al día, con metotrexato de fondo estable. Los criterios de valoración primarios fueron ACR20 y DAS28CRP <2,6 frente a placebo en la semana 12; la inhibición de la progresión radiográfica se evaluó en la semana 26. El estudio fue diseñado y potenciado para probar la no inferioridad y superioridad de upadacitinib frente a adalimumab clínica y funcionalmente. En la semana 12, se cumplieron ambos criterios de valoración primarios para upadacitinib frente a placebo (p≤0,001). El ACR20 se logró en un 71% frente al 36% y el DAS28CRP <2,6 en un 29% frente al 6%. Upadacitinib fue superior a adalimumab para ACR50, DAS28CRP≤3.2, ΔDolor y ΔHAQDI. En la semana 26, más pacientes con upadacitinib frente a placebo o adalimumab lograron una baja actividad o remisión de la enfermedad (p≤0,001). La progresión radiográfica fue menor y se observó en menos pacientes que recibieron upadacitinib frente a placebo (p≤0,001). Hasta la semana 26, los eventos adversos (EA), incluidas las infecciones graves, fueron comparables para upadacitinib y adalimumab. Las proporciones de pacientes con EA graves y EA que llevaron a la interrupción fueron más altas para adalimumab; la proporción con herpes zóster y elevaciones de CPK fue más alta para upadacitinib. Se informaron tres neoplasias malignas, cinco MACE y cuatro muertes, ninguna con upadacitinib. Se informaron seis eventos tromboembólicos venosos [placebo, uno; upadacitinib, dos; adalimumab, tres]. Upadacitinib fue superior al placebo y al adalimumab para mejorar los signos, síntomas y la función física en pacientes con AR con metotrexato de base, e inhibió significativamente la progresión radiográfica en comparación con el placebo, mientras que el perfil de seguridad general fue generalmente similar al adalimumab, excepto por tasas más altas de herpes zóster y CPK elevaciones de upadacitinib. [19]
SELECCIONAR ELECCIÓN
SELECT-elección fue un ensayo de fase III comparando upadacitinib y abatacept en 612 personas cuyas artritis reumatoide no respondió a biológicas FAME . Se comparó su capacidad para reducir la puntuación de actividad de la enfermedad-28 con la PCR (DAS-28 CRP), una medida de la gravedad de la enfermedad de la artritis reumatoide que incluye el número de articulaciones sensibles e hinchadas, el nivel de proteína C reactiva (un marcador de inflamación) y en general salud informada en una escala estandarizada. El ensayo encontró que después de 12 semanas de tratamiento, las personas tratadas con upadacitinib tenían puntuaciones de CRP DAS-28 más bajas y una tasa más alta de remisión. También hubo una mayor tasa de infecciones graves y oportunistas, enzimas hepáticas elevadas y tromboembolismo en el grupo de upadacitinib. [20] [21]
Historia
Upadacitinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2019. [22] [7]
La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . (FDA) aprobó el upadacitinib basándose en la evidencia de cinco ensayos clínicos (Ensayo 1 / NCT02706873, Ensayo 2 / NCT02706951, Ensayo 3 / NCT02675426, Ensayo 4 / NCT02629159, Ensayo 5 / NCT02706847) de 3141 participantes con enfermedad reumatoide activa artritis (AR). [7] Los ensayos se llevaron a cabo en Australia, Nueva Zelanda, Israel, Sudáfrica, Asia, América del Norte, Central y del Sur y Europa. [7]
Cinco ensayos establecieron los beneficios y efectos secundarios de upadacitinib. [7] Los ensayos incluyeron participantes con AR activa de moderada a grave en quienes los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS) no funcionaron bien o no se pudieron tolerar. [7] Todos los participantes tenían al menos seis articulaciones sensibles y seis hinchadas, y niveles aumentados de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP). [7] hsCRP es una sustancia producida por el cuerpo para protegerse de enfermedades. [7] Los juicios duraron hasta 5 años. [7]
El ensayo 1 incluyó a participantes que nunca habían sido tratados con MTX. [7] Los participantes fueron asignados al azar para recibir una de dos dosis de upadacitinib o MTX diariamente durante 24 semanas. [7] Ni el sujeto ni los proveedores de atención médica sabían qué medicamento se estaba administrando hasta después de este período de tratamiento de 24 semanas. [7]
El ensayo 2 incluyó a participantes en los que MTX no funcionó bien. [7] Los participantes fueron asignados al azar para recibir una de las dos dosis diarias de upadacitinib por vía oral o continuar con su dosis habitual de MTX durante 14 semanas. [7] En la semana 14, los participantes que fueron asignados a MTX recibieron upadacitinib por vía oral todos los días. [7] Ni el sujeto ni los proveedores de atención médica sabían qué medicamento se estaba administrando. [7]
El ensayo 3 incluyó a participantes en los que los DMARDS no funcionaron bien. [7] Los participantes fueron asignados al azar para recibir una de dos dosis diarias de upadacitinib o placebo por vía oral además de DMARDS durante 12 semanas. [7] En la semana 12, los participantes que recibieron placebo fueron reasignados a upadacitinib diariamente. [7] Ni el sujeto ni los proveedores de atención médica sabían qué medicamento se estaba administrando. [7]
El ensayo 4 incluyó a participantes en los que MTX no funcionó bien. [7] Los participantes fueron asignados al azar para recibir upadacitinib o placebo diariamente por vía oral además de MTX durante 14 semanas. [7] Los participantes que recibieron placebo que no presentaron una mejoría adecuada de los signos y / o síntomas pudieron cambiarse a upadacitinib después de la semana 14. [7] En la semana 26, todos los participantes que recibieron placebo cambiaron a upadacitinib una vez al día por vía oral. [7] Ni el sujeto ni los proveedores de atención médica sabían qué medicamento se estaba administrando. [7]
El ensayo 5 incluyó a participantes en los que los DMARDS no funcionaron bien o no se pudieron tolerar. [7] Los participantes fueron asignados al azar para recibir una de las dos dosis de upadacitinib o un tratamiento con placebo que se agregan diariamente a los FARME durante 12 semanas. [7] En la semana 12, los participantes que recibieron placebo fueron reasignados a upadacitinib diariamente. [7]
El beneficio de upadacitinib se midió comparando la proporción de participantes tratados con upadacitinib que lograron una respuesta del American College of Rheumatology 20 (ACR20) en la semana 12 o 14 con la proporción de participantes tratados con MTX o placebo que lograron una respuesta ACR20. [7] ACR20 es una mejora del 20% en los signos y síntomas de la AR. [7]
Upadacitinib fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2019. [4]
Referencias
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enlaces externos
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- Ensayo clínico número NCT02629159 para "Un estudio que compara el upadacitinib (ABT-494) con el placebo y el adalimumab en adultos con artritis reumatoide que reciben una dosis estable de metotrexato y que tienen una respuesta inadecuada al metotrexato (SELECT-COMPARE)" en ClinicalTrials. gov
- Ensayo clínico número NCT02706847 para "Un estudio para comparar el upadacitinib (ABT-494) con el placebo en adultos con artritis reumatoide en una dosis estable de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales sintéticos (csDMARD) con una respuesta inadecuada o intolerancia a los DMARD biológicos (SELECCIONAR-MÁS ALLÁ) ) "en ClinicalTrials.gov