El metotrexato ( MTX ), anteriormente conocido como ametopterina , es un agente de quimioterapia y supresor del sistema inmunológico . [4] Se utiliza para tratar el cáncer , las enfermedades autoinmunes y el embarazo ectópico y para los abortos con medicamentos . [4] Los tipos de cáncer para los que se usa incluyen cáncer de mama , leucemia , cáncer de pulmón , linfoma , enfermedad trofoblástica gestacional y osteosarcoma . [4]Los tipos de enfermedades autoinmunes para las que se usa incluyen psoriasis , artritis reumatoide y enfermedad de Crohn . [4] Puede administrarse por vía oral o mediante inyección. [4]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ m ɛ θ ə t r ɛ k ˌ s eɪ t , ˌ m i -, - θ oʊ - / ( escuchar ) [1] [2] [3] |
Nombres comerciales | Trexall, Rheumatrex, Otrexup, otros [4] |
Otros nombres | MTX, ametopterina |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682019 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral , intravenosa (IV), intramuscular (IM), inyección subcutánea (SC), intratecal |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 60% a dosis más bajas, menos a dosis más altas. [5] |
Enlace proteico | 35 a 50% (fármaco original), [5] 91 a 93% (7-hidroximetotrexato) [6] |
Metabolismo | Hepático e intracelular [5] |
Vida media de eliminación | 3 a 10 horas (dosis más bajas), 8 a 15 horas (dosis más altas) [5] |
Excreción | Orina (80-100%), heces (pequeñas cantidades) [5] [6] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Ligando PDB |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.000.376 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 20 H 22 N 8 O 5 |
Masa molar | 454,447 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, cansancio, fiebre, mayor riesgo de infección, recuentos bajos de glóbulos blancos y rotura de la piel dentro de la boca . [4] Otros efectos secundarios pueden incluir enfermedad hepática , enfermedad pulmonar , linfoma y erupciones cutáneas graves. [4] Las personas en tratamiento a largo plazo deben ser controladas regularmente para detectar efectos secundarios. [4] No es seguro durante la lactancia . [4] En aquellos con problemas renales , es posible que se necesiten dosis más bajas. [4] Actúa bloqueando el uso de ácido fólico por parte del cuerpo . [4]
El metotrexato se fabricó por primera vez en 1947 e inicialmente se usó para tratar el cáncer, ya que era menos tóxico que los tratamientos actuales. [7] En 1956 proporcionó las primeras curas de un cáncer metastásico. [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y efectivos necesarios en un sistema de salud . [9] El metotrexato está disponible como medicamento genérico . [4] En 2018, fue el medicamento 123 más recetado en los Estados Unidos, con más de 5 millones de recetas. [10] [11]
Usos médicos
Quimioterapia
El metotrexato se desarrolló originalmente y continúa usándose para quimioterapia , ya sea solo o en combinación con otros agentes. Es eficaz para el tratamiento de varios cánceres, incluidos los de mama, cabeza y cuello, leucemia, linfoma, pulmón, osteosarcoma, vejiga y neoplasias trofoblásticas . [4]
Trastornos autoinmunes
Se utiliza como tratamiento modificador de algunas enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoide, dermatomiositis juvenil , psoriasis , artritis psoriásica , lupus , sarcoidosis , enfermedad de Crohn , [12] eccema y muchas formas de vasculitis . [13] [14] Aunque originalmente se diseñó como un fármaco de quimioterapia (usando dosis altas), en dosis bajas el metotrexato es un fármaco generalmente seguro y bien tolerado en el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes. Debido a su eficacia, el metotrexato en dosis bajas se encuentra ahora [ ¿cuándo? ] terapia de primera línea para el tratamiento de la artritis reumatoide. Las dosis semanales son beneficiosas para una terapia de 12 a 52 semanas de duración, aunque las tasas de interrupción son tan altas como el 16% debido a los efectos adversos. [15] Aunque el metotrexato para enfermedades autoinmunes se toma en dosis más bajas que para el cáncer, los efectos secundarios como pérdida de cabello, náuseas, dolores de cabeza y pigmentación de la piel siguen siendo comunes. [13] [16] [17] El uso de dosis bajas de metotrexato junto con AINE como la aspirina o analgésicos como el paracetamol es relativamente seguro en personas que reciben tratamiento por artritis reumatoide, si se realiza un control adecuado. [18]
No todas las personas con artritis reumatoide responden favorablemente al tratamiento con metotrexato, pero múltiples estudios y revisiones demostraron que la mayoría de las personas que recibieron metotrexato durante hasta un año tenían menos dolor, funcionaban mejor, tenían menos articulaciones inflamadas y sensibles y tenían menos actividad de la enfermedad en general. según lo informado por ellos mismos y sus médicos. Las radiografías también mostraron que el progreso de la enfermedad se ralentizó o se detuvo en muchas personas que recibieron metotrexato, y que la progresión se detuvo por completo en aproximadamente el 30% de los que recibieron el fármaco. [19] Se ha descubierto que las personas con artritis reumatoide tratadas con metotrexato tienen un riesgo menor de eventos cardiovasculares como infartos de miocardio (ataques cardíacos) y accidentes cerebrovasculares . [20]
Los resultados de una revisión sistemática que explora la efectividad comparativa de los tratamientos de la artritis reumatoide temprana pueden mejorarse con la terapia combinada de factor de necrosis tumoral (TNF) o biológicos sin TNF con metotrexato solo. [21]
Asimismo, un estudio de 2016 encontró que el uso de metotrexato, en combinación con agentes anti-TNF , ha demostrado ser efectivo para el tratamiento de la colitis ulcerosa . [22]
El metotrexato también se ha utilizado para la esclerosis múltiple [4] y se utiliza ocasionalmente en el lupus eritematoso sistémico , con pruebas provisionales que apoyan dicho uso. [23]
Durante el embarazo
El metotrexato es un abortivo y se usa comúnmente para interrumpir embarazos durante las primeras etapas, generalmente en combinación con misoprostol . También se usa para tratar embarazos ectópicos , siempre que la trompa de Falopio no se haya roto. [4] [24] El metotrexato con dilatación y legrado se usa para tratar el embarazo molar .
Administración
El metotrexato se puede administrar por vía oral o por inyección ( intramuscular , intravenosa , subcutánea o intratecal ). [4] Las dosis generalmente se toman semanalmente, no diariamente, para limitar la toxicidad. [4] Se recomienda el control de rutina del hemograma completo , las pruebas de función hepática y la creatinina . [4] Se recomiendan mediciones de creatinina al menos cada dos meses. [4]
Efectos adversos
Los efectos adversos más comunes incluyen: hepatotoxicidad (daño hepático), estomatitis ulcerosa , leucopenia y por lo tanto predisposición a infecciones, náuseas, dolor abdominal, fatiga, fiebre, mareos, neumonitis aguda , rara vez fibrosis pulmonar e insuficiencia renal . [4] [13] El metotrexato es teratogénico y, por lo tanto, no se recomienda que el futuro padre lo tome antes o que la madre lo tome antes o durante el embarazo ( categoría X del embarazo ) y durante un período después del nacimiento. [25]
Se han notificado reacciones del sistema nervioso central al metotrexato, especialmente cuando se administra por vía intratecal (directamente en el líquido cefalorraquídeo ), que incluyen mielopatías y leucoencefalopatías . Tiene una variedad de efectos secundarios cutáneos, particularmente cuando se administra en dosis altas. [26]
Otro posible efecto adverso poco conocido pero grave del metotrexato es el daño neurológico y la pérdida de memoria. [27] La neurotoxicidad puede deberse a que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica y daña las neuronas de la corteza cerebral. Las personas con cáncer que reciben el medicamento a menudo apodan estos efectos como " quimiocerebro " o "niebla de quimioterapia". [27]
Interacciones con la drogas
Las penicilinas pueden disminuir la eliminación de metotrexato, por lo que aumentan el riesgo de toxicidad. [4] Si bien pueden usarse juntos, se recomienda un mayor control. [4] Se ha descubierto que los aminoglucósidos , neomicina y paromomicina , reducen la absorción gastrointestinal (GI) del metotrexato. [28] Probenecid inhibe la excreción de metotrexato, lo que aumenta el riesgo de toxicidad por metotrexato. [28] Asimismo, se sabe que los retinoides y la trimetoprima interactúan con el metotrexato para producir hepatotoxicidad y hematotoxicidad aditiva, respectivamente. [28] Otros inmunosupresores, como las ciclosporinas, pueden potenciar los efectos hematológicos del metotrexato, por lo que pueden producir toxicidad. [28] También se ha encontrado que los AINE interactúan fatalmente con el metotrexato en numerosos informes de casos. [28] También se ha documentado el óxido nitroso que potencia la toxicidad hematológica del metotrexato. [28] Se ha descubierto que los inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol y el valproato anticonvulsivo aumentan las concentraciones plasmáticas de metotrexato, al igual que los agentes nefrotóxicos como el cisplatino , el fármaco gastrointestinal colestiramina y el dantroleno . [28]
Mecanismo de acción
El metotrexato es un antimetabolito de tipo antifolato . Se cree que afecta al cáncer y la artritis reumatoide por dos vías diferentes. Para el cáncer, el metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima que participa en la síntesis de tetrahidrofolato . [29] [30] La afinidad del metotrexato por la DHFR es aproximadamente 1000 veces mayor que la del folato. DHFR cataliza la conversión de dihidrofolato en el tetrahidrofolato activo . [29] El ácido fólico es necesario para el novo de la síntesis del nucleósido de timidina , necesario para la síntesis de ADN . [29] Además, el folato es esencial para la biosíntesis de bases de purina y pirimidina , por lo que se inhibirá la síntesis. El metotrexato, por tanto, inhibe la síntesis de ADN , ARN , timidilatos y proteínas . [29]
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, no se cree que la inhibición de la DHFR sea el mecanismo principal, sino que parecen estar implicados múltiples mecanismos, incluida la inhibición de las enzimas implicadas en el metabolismo de las purinas , que conduce a la acumulación de adenosina ; inhibición de la activación de células T y supresión de la expresión de moléculas de adhesión intercelular por células T ; regulación descendente selectiva de células B ; aumentar la sensibilidad a CD95 de las células T activadas; e inhibición de la actividad de la metiltransferasa, que conduce a la desactivación de la actividad enzimática relevante para la función del sistema inmunológico. [31] [32] Otro mecanismo de MTX es la inhibición de la unión de la interleucina 1-beta a su receptor de superficie celular. [33]
Historia
En 1947, un equipo de investigadores dirigido por Sidney Farber mostró que la aminopterina , un análogo químico del ácido fólico desarrollado por Yellapragada Subbarao de Lederle, podía inducir la remisión en niños con leucemia linfoblástica aguda . El desarrollo de análogos del ácido fólico había sido impulsado por el descubrimiento de que la administración de ácido fólico empeoraba la leucemia y que una dieta deficiente en ácido fólico podía, a la inversa, producir mejoría; el mecanismo de acción detrás de estos efectos aún se desconocía en ese momento. [34] Se estaban desarrollando otros análogos del ácido fólico y, para 1950, se propuso el metotrexato (entonces conocido como ametopterina) como tratamiento para la leucemia. [35] Los estudios en animales publicados en 1956 mostraron que el índice terapéutico del metotrexato era mejor que el de la aminopterina, por lo que se abandonó el uso clínico de la aminopterina en favor del metotrexato.
En 1951, Jane C. Wright demostró el uso de metotrexato en tumores sólidos , mostrando remisión en el cáncer de mama. [36] El grupo de Wright fue el primero en demostrar el uso del fármaco en tumores sólidos, a diferencia de las leucemias, que son un cáncer de la médula ósea . Min Chiu Li y sus colaboradores luego demostraron una remisión completa en mujeres con coriocarcinoma y corioadenoma en 1956, [37] y en 1960 Wright et al. produjo remisiones en la micosis fungoide . [38] [39]
Investigar
En 2018, se desarrolló una versión fotoactivada de metotrexato ( fototrexato ) y se propuso que sea útil en la quimioterapia localizada y específica para el objetivo de la psoriasis y el cáncer. [40]
Referencias
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enlaces externos
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- Artículo de la National Rheumatoid Arthritis Society (NRAS) sobre el metotrexato
- Inyección de metotrexato Artículo de MedlinePlus de los NIH