Los inhibidores de la quinasa Janus , también conocidos como inhibidores de JAK o jakinibs , [1] son un tipo de medicamento que funciona inhibiendo la actividad de una o más de la familia de enzimas de la quinasa Janus ( JAK1 , JAK2 , JAK3 , TYK2 ), interfiriendo así con la vía de señalización JAK-STAT .
Estos inhibidores tienen aplicación terapéutica en el tratamiento del cáncer y enfermedades inflamatorias [1] [2] como la artritis reumatoide . [3] Existe interés en su uso para diversas afecciones de la piel. [4] Los inhibidores de JAK3 son atractivos como posible tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes, ya que sus funciones se limitan principalmente a los linfocitos . El desarrollo de un inhibidor selectivo de JAK3 está en curso a partir de 2017. [5]
Mecanismo de acción
Los inhibidores de la cinasa de Janus pueden clasificarse en varias clases superpuestas: son inmunomoduladores , son FAME ( fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ) y son una subclase de inhibidores de la tirosina cinasa . Actúan modificando el sistema inmunológico mediante la inhibición de la actividad de las citocinas .
Las citocinas juegan un papel clave en el control del crecimiento celular y la respuesta inmune . Muchas citocinas funcionan uniéndose y activando los receptores de citocinas de tipo I y tipo II . Estos receptores, a su vez, dependen de la familia de enzimas Janus kinase (JAK) para la transducción de señales . Por tanto, los fármacos que inhiben la actividad de estas cinasas Janus bloquean la señalización de las citoquinas. [1]
Más específicamente, las quinasas Janus fosforilan los receptores de citocinas activados. Estos receptores fosforilados, a su vez, reclutan factores de transcripción STAT que modulan la transcripción génica. [6]
El primer inhibidor de JAK que llegó a los ensayos clínicos fue tofacitinib . Tofacitinib es un inhibidor específico de JAK3 ( IC 50 = 2 nM) bloqueando así la actividad de IL-2 , IL-4 , IL-15 e IL-21 . Por tanto, la diferenciación de las células T h 2 está bloqueada y, por tanto, tofacitinib es eficaz en el tratamiento de enfermedades alérgicas. Tofacitinib, en menor grado, también inhibe JAK1 (IC 50 = 100 nM) y JAK2 (IC 50 = 20 nM) que a su vez bloquea la señalización de IFN-γ e IL-6 y, en consecuencia, la diferenciación de las células T h 1. [1]
Un mecanismo (relevante para la psoriasis) es que el bloqueo de la IL-23 dependiente de Jak reduce la IL-17 y el daño que causa. [4]
Diseño de moléculas
Algunos inhibidores de JAK1 se basan en un núcleo de bencimidazol . [7]
Los inhibidores de JAK3 se dirigen al sitio de unión de ATP catalítico de JAK3 y se han utilizado varios restos para obtener una afinidad y selectividad más fuertes para los bolsillos de unión de ATP. La base que se ve a menudo en compuestos con selectividad para JAK3 es la pirrolopirimidina , ya que se une a la misma región de las JAK que la purina del ATP. [8] [9] Otro sistema de anillo que se ha utilizado en los derivados del inhibidor de JAK3 es 1H-pirrolo [2,3-b] piridina, ya que imita el andamio de pirrolopirimidina. [10] Se puede encontrar más información sobre la relación estructura-actividad en el artículo sobre inhibidores de JAK3.
Ejemplos de
Compuestos aprobados
- Ruxolitinib (nombres comerciales Jakafi / Jakavi) contra JAK1 / JAK2, para mielofibrosis y policitemia vera [11] Aprobado por la FDA de EE. UU. En noviembre de 2011 para mielofibrosis (riesgo intermedio o alto) y policitemia vera , en pacientes con una respuesta inadecuada o intolerancia a la hidroxiurea . [12]
- Tofacitinib (nombres comerciales Xeljanz / Jakvinus, anteriormente conocido como tasocitinib y CP-690550) contra JAK3 para la psoriasis y la artritis reumatoide . [13] La FDA de EE . UU. Lo aprobó en noviembre de 2012 para la artritis reumatoide (activa de moderada a grave) en pacientes que tenían una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato . [14]
- Oclacitinib (nombre comercial Apoquel): contra JAK1 [15] para el control del prurito asociado con la dermatitis alérgica y el control de la dermatitis atópica en perros de al menos 12 meses de edad. [16] [17]
- Baricitinib (nombre comercial Olumiant) contra JAK1 / JAK2 para la artritis reumatoide. [18]
- Peficitinib (ASP015K, JNJ-54781532; nombre comercial Smyraf) inhibe principalmente JAK3 y se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide. [19] [20] Aprobado para su uso en Japón en 2019. [21]
- Fedratinib (SAR302503; nombre comercial Inrebic) es un inhibidor de JAK2 para el tratamiento de la mielofibrosis primaria (incluso en pacientes tratados previamente con ruxolitinib) o mielofibrosis secundaria (pospolicitemia vera o trombocitemia posesencial . Aprobado por la FDA de EE. UU. El 16 de agosto de 2019 . [22] [23]
- Upadacitinib (nombre comercial Rinvoq; ABT-494) contra JAK1 para la artritis reumatoide. Aprobado por la FDA de EE. UU. El 16 de agosto de 2019. [24]
- Filgotinib (G-146034, GLPG-0634) contra JAK1 para la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn . [25] Aprobado en la Unión Europea y Japón en septiembre de 2020.
En ensayos clínicos
- Cerdulatinib (PRT062070) inhibidor dual SYK / JAK para neoplasias hematológicas. [26]
- Gandotinib (LY-2784544) contra JAK2 para neoplasias mieloproliferativas . [27]
- Lestaurtinib (CEP-701) contra JAK2 para la leucemia mieloide aguda (AML). [28]
- Momelotinib (GS-0387, CYT-387) contra JAK1 y JAK2 para trastornos mieloproliferativos [29] y cáncer de páncreas metastásico recidivante / refractario . [30]
- Pacritinib (SB1518) contra JAK2 para linfoma recidivante y neoplasias malignas mieloides avanzadas , [31] también mielofibrosis, [32] neoplasias mieloproliferativas y síndrome mielodisplásico . [33]
- Abrocitinib (PF-04965842) contra JAK1 para la dermatitis atópica y la psoriasis de moderada a grave . Actualmente en fase III. [34] [35] [36]
- Deucravacitinib (BMS-986165) contra TYK2 para psoriasis , artritis psoriásica , enfermedad inflamatoria intestinal y lupus eritematoso sistémico . Actualmente en ensayos de fase III para psoriasis y fase II para otras afecciones. [37]
- Crema de ruxolitinib (INCB018424) contra JAK1 / 2 para el vitiligo y la dermatitis atópica . Los ensayos de fase III están terminados o en curso. [38]
Medicamentos experimentales / indicaciones
- Cucurbitacina I (JSI-124). [39]
- CHZ868 : un inhibidor de JAK2 de tipo II para uso en trastornos mieloproliferativos y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). [40] [41]
- Tofacitinib para la alopecia universalis . [42]
- Tofacitinib y ruxolitinib tópicos para la alopecia . [43]
Referencias
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