V600E es una mutación del gen BRAF en el que la valina (V) es sustituida por ácido glutámico (E) en el aminoácido 600. [1] [2] Es una mutación impulsora en una proporción de ciertos diagnósticos, incluido el melanoma , [3 ] [4] leucemia de células pilosas , [5] [6] carcinoma papilar de tiroides , [7] [8] cáncer colorrectal , [9] cáncer de pulmón de células no pequeñas , [10] [11] histiocitosis de células de Langerhans , [12 ] Enfermedad de Erdheim-Chester (una histiocitosis de células distintas de Langerhans) y ameloblastoma . [13]
El mecanismo de la mutación es que la carga negativa del residuo ácido glutámico hace que sea fosfomimético . Esto imita la fosforilación de los residuos cercanos de treonina T599 y serina S602 en el segmento de activación de BRAF, que se utilizan para activar la forma de tipo salvaje de la proteína. Por lo tanto, el residuo de glutamato del mutante funciona para activar BRAF inhibiendo la interacción del bucle rico en glicina de BRAF y el segmento de activación, que normalmente sería inhibidor. La pérdida de inhibición de BRAF conduce a un aumento de su actividad basal y, por tanto, es oncogénica.
Vemurafenib , encorafenib y dabrafenib están aprobados por la FDA para el tratamiento de melanomas metastásicos que expresan V600E.