Los fosfomiméticos son sustituciones de aminoácidos que imitan una proteína fosforilada , activando (o desactivando) la proteína. Dentro de las células, las proteínas se modifican comúnmente en los aminoácidos serina , tirosina y treonina mediante la adición de un grupo fosfato . La fosforilación es un modo común de activar o desactivar una proteína como forma de regulación. Sin embargo, algunos aminoácidos no fosforilados parecen químicamente similares a los aminoácidos fosforilados. Por lo tanto, al reemplazar un aminoácido, la proteína puede mantener un nivel más alto de actividad. Por ejemplo, ácido aspárticoes químicamente similar a la fosfo-serina. Por lo tanto, cuando un ácido aspártico reemplaza a una serina, es un fosfomimético de fosfo-serina y puede hacer que la proteína esté siempre en su forma fosforilada. Los compuestos a base de fosfonato se han utilizado como análogos de fosfotirosina, ya que son menos lábiles a las enzimas y fisiológicamente más estables. [1]
Aplicaciones
Esta similitud química se puede aprovechar en el cáncer, donde una proteína puede mutar a un estado "siempre activo" (constitutivamente activo). Puede ocurrir una mutación para reemplazar una tirosina (que necesita fosforilarse para activar la proteína) con un ácido aspártico (que no necesitaría fosforilarse). En un entorno de laboratorio, el uso de proteínas recombinantes para introducir fosfomiméticos artificialmente es una herramienta común para estudiar la fosforilación y la activación de proteínas. Por ejemplo, la proteína IRF3 debe fosforilarse para su actividad normal (transcripción de sus genes diana, como IFNβ ), pero cuando los residuos de aminoácidos de serina mutaron a ácido aspártico, la actividad aumentó 90 veces. [2] Los fosfomiméticos se utilizan comúnmente en un experimento de ganancia de función con respecto a la fosforilación. Por ejemplo, los mutantes de aspartato se utilizaron con éxito para probar la función biológica de la fosforilación de un residuo de treonina de una proteína ribosomal tanto in vivo [3] como in vitro [4] para investigar una mutación de ganancia de función en una quinasa que es relacionados con la enfermedad de Parkinson . También se utilizaron fosfomiméticos para investigar el potencial terapéutico de proteínas o péptidos. Por ejemplo, se han usado mutantes fosfomiméticos (que usan glutamato para imitar la fosforilación de serina) para demostrar que la glicoproteína fosforilada puede tener efectos anti-melanoma más fuertes que la proteína de tipo salvaje. [5] Este enfoque es particularmente útil ya que se pueden fosfoilar hasta tres residuos de serina en dicha proteína, [5] y, por lo tanto, los mutantes fosfomiméticos son útiles para sondear la función de la fosforilación individual.
Referencias
- ↑ Nikolai Makukhin, Alessio Ciulli (2020). "Avances recientes en química sintética y medicinal de fosfotirosina y análogos de fosfotirosina basados en fosfonatos" . Química Medicinal RSC . doi : 10.1039 / D0MD00272K .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Hiscott J, Pitha P, Genin P, Nguyen H, Heylbroeck C, Mamane Y, Algarte M, Lin R (enero de 1999). "Activación de la respuesta de interferón: el papel del factor de transcripción IRF-3". J Interferon Cytokine Res . 19 (1): 1-13. doi : 10.1089 / 107999099314360 . PMID 10048763 .
- ^ Ian Martin, Jungwoo Wren Kim, Byoung Dae Lee, Ho Chul Kang, Jin-Chong Xu, Hao Jia, Jeannette Stankowski, Min-Sik Kim, Jun Zhong, Manoj Kumar, Shaida A Andrabi, Yulan Xiong, Dennis W Dickson, Zbigniew K Wszolek, Akhilesh Pandey, Ted M Dawson, Valina L Dawson (2014). "La fosforilación de la proteína ribosomal s15 media la neurodegeneración de LRRK2 en la enfermedad de Parkinson" . Celular . 157 (2): 472–485. doi : 10.1016 / j.cell.2014.01.064 . PMID 24725412 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Danilo Correddu, Nabangshu Sharma, Simranjeet Kaur, Kyriakos G Varnava, Naasson M Mbenza, Vijayalekshmi Sarojini, Ivanhoe KH Leung (2020). "Una investigación sobre el efecto de la fosforilación de la proteína ribosomal S15 en sus interacciones intermoleculares mediante el uso de un mutante fosfomimético". Chem. Comun . 56 (57): 7857–7860. doi : 10.1039 / d0cc01618g . PMID 32583822 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ a b Ye Feng, Wenjing Bao, Yanli Luo, Ling Tian, Xiafang Chen, Miaoying Yi, Hui Xiong, Qian Huang (2012). "Mutantes fosfomiméticos del factor derivado del epitelio pigmentario con actividad mejorada de células de melanoma anticoroideo in vitro e in vivo" . Invertir. Oftalmol. Vis. Sci . 53 (11): 6793–6802. doi : 10.1167 / iovs.12-10326 . PMID 22952124 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )