El supresor de tumores de Von Hippel-Lindau, también conocido como pVHL, es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen VHL . Las mutaciones del gen VHL se asocian con la enfermedad de Von Hippel-Lindau . [5]
BVS | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | Supresor de tumores VHL , HRCA1, RCA1, VHL1, pvon Hippel-Lindau | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 608537 MGI : 103223 HomoloGene : 465 GeneCards : VHL | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 3: 10,14 - 10,15 Mb | Cró 6: 113,62 - 113,63 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La proteína codificada por el gen VHL es el componente de reconocimiento de sustrato de un complejo proteico que incluye elongina B , elongina C y cullin-2 , y posee actividad de ubiquitina ligasa E3 . Este complejo está involucrado en la ubiquitinación y posterior degradación de los factores inducibles por hipoxia (HIF), que son factores de transcripción que desempeñan un papel central en la regulación de la expresión génica en respuesta a los cambios en los niveles de oxígeno. También se informa que la subunidad POLR2G / RPB7 de la ARN polimerasa II es un objetivo de esta proteína. Alternativamente, se han observado variantes de transcripción empalmadas que codifican distintas isoformas. [6]
La proteína resultante se produce en dos formas, una proteína de 18 kDa y una de 30 kDa que funciona como supresor de tumores . Se cree que la principal acción de la proteína VHL es su actividad ligasa de ubiquitina E3 , que da como resultado proteínas diana específicas que se "marcan" para su degradación.
El más investigado de estos objetivos es el factor inducible por hipoxia 1a (HIF1a), un factor de transcripción que induce la expresión de varios factores relacionados con la angiogénesis . [7]
Los HIF son necesarios para el crecimiento tumoral porque la mayoría de los cánceres exigen una alta actividad metabólica y solo son suministrados por una vasculatura estructural o funcionalmente inadecuada. La activación de los HIF permite una mayor angiogénesis , que a su vez permite una mayor captación de glucosa. Mientras que los HIF son principalmente activos en condiciones hipóxicas, las células de carcinoma renal defectuosas en VHL muestran una activación constitutiva de HIF incluso en ambientes oxigenados.
Está claro que VHL y HIF interactúan estrechamente. En primer lugar, todas las mutaciones de carcinoma de células renales en VHL que se han probado afectan la capacidad de la proteína para modificar HIF. Además, la activación de HIF puede detectarse en los primeros eventos de tumorigénesis en pacientes con síndrome de VHL. En células normales en condiciones hipóxicas, HIF1A se activa con poca activación de HIF2A. Sin embargo, en los tumores, el equilibrio de HIF1A y HIF2A se inclina hacia HIF2A. Mientras que HIF1A sirve como factor proapoptótico, HIF2A interactúa con la ciclina D1 . Esto conduce a una mayor supervivencia debido a tasas más bajas de apoptosis y una mayor proliferación debido a la activación de la ciclina D1. [8] Un análisis reciente de todo el genoma de la unión de HIF en el cáncer de riñón mostró que HIF1A se une en sentido ascendente a genes de pronóstico mayormente bueno, mientras que HIF2A se une en sentido ascendente a genes de pronóstico mayoritariamente desfavorable. Esto indica que la distribución del factor de transcripción HIF en el cáncer de riñón es de gran importancia para determinar el resultado de los pacientes. [9]
En la célula normal con proteína VHL activa, HIF alfa está regulado por hidroxilación en presencia de oxígeno. Cuando hay presencia de hierro, 2-oxoglutarato y oxígeno, el HIF es inactivado por las hidroxilasas del HIF. La hidroxilación de HIF crea un sitio de unión para pVHL (el producto proteico del gen VHL). [10] pVHL dirige la poliubiquitilación de HIF1A, asegurando que esta proteína sea degradada por el proteasoma. En condiciones hipóxicas, las subunidades de HIF1A se acumulan y se unen a HIFB. Este heterodímero de HIF es un factor de transcripción que activa genes que codifican proteínas como el factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) y la eritropoyetina, proteínas que participan en la angiogénesis. Las células con pVHL anormal no pueden interrumpir la formación de estos dímeros y, por lo tanto, se comportan como si fueran hipóxicas incluso en entornos oxigenados.
HIF también se ha vinculado a mTOR , un controlador central de decisiones de crecimiento. Recientemente se ha demostrado que la activación de HIF puede inactivar mTOR. [11]
HIF puede ayudar a explicar la naturaleza orgánica específica del síndrome de VHL. Se ha teorizado que la activación constitutiva de HIF en cualquier célula podría provocar cáncer, pero que existen reguladores redundantes de HIF en órganos no afectados por el síndrome de VHL. Esta teoría ha sido refutada varias veces ya que en todos los tipos de células la pérdida de la función VHL conduce a la activación constitutiva de HIF y sus efectos posteriores. Otra teoría sostiene que, aunque en todas las células la pérdida de VHL conduce a la activación de HIF, en la mayoría de las células esto no conduce a ninguna ventaja en la proliferación o supervivencia. Además, la naturaleza de la mutación en la proteína VHL conduce a manifestaciones fenotípicas en el patrón de cáncer que se desarrolla. Las mutaciones sin sentido o por deleción de la proteína VHL se han relacionado con VHL tipo 1 con un riesgo bajo de feocromocitoma (tumores de las glándulas suprarrenales). La VHL tipo 2 se ha relacionado con mutaciones sin sentido y está relacionada con un alto riesgo de feocromocitoma. El tipo 2 también se ha subdividido aún más en función de los riesgos de carcinoma de células renales. En los tipos 1, 2A y 2B, el pVHL mutante es defectuoso en la regulación de HIF, mientras que el mutante de tipo 2C es defectuoso en la regulación de la proteína quinasa C. [10] Estas correlaciones genotipo-fenotipo sugieren que las mutaciones sin sentido de pVHL conducen a una proteína de " ganancia de función ". [12]
La implicación de VHL en el cáncer de células renales se puede racionalizar a través de múltiples características de las células renales. Primero, son más sensibles a los efectos de los factores de crecimiento creados después de la activación de HIF que otras células. En segundo lugar, el vínculo con la ciclina D1 (como se mencionó anteriormente) solo se ve en las células renales. Por último, muchas células del riñón normalmente operan en condiciones hipóxicas. Esto puede darles una ventaja proliferativa sobre otras células en ambientes hipóxicos. [10]
Además de su interacción con HIF, la proteína VHL también puede asociarse con tubulina . [13] Entonces es capaz de estabilizar y así alargar los microtúbulos. Esta función juega un papel clave en la estabilización del huso durante la mitosis. La supresión de VHL provoca un aumento drástico de husos giratorios y desorientados durante la mitosis. A través de un mecanismo aún no conocido, VHL también aumenta la concentración de MAD2 , una proteína importante del punto de control del huso. Por tanto, la pérdida de VHL conduce a un punto de control debilitado y, posteriormente, a la segregación cromosómica errónea y a la aneuploidía .
Patología
El síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome de cáncer hereditario de herencia dominante que predispone a una variedad de tumores malignos y benignos del ojo, cerebro, médula espinal, riñón, páncreas y glándulas suprarrenales. Una mutación de la línea germinal de este gen es la base de la herencia familiar del síndrome de VHL. Las personas con síndrome de VHL heredan una mutación en la proteína VHL que hace que la función normal de la proteína se pierda o se altere. Con el tiempo, la mutación esporádica en la segunda copia de la proteína VHL puede provocar carcinomas, en particular hemangioblastomas que afectan al hígado y los riñones, adenocarcinomas de células claras renales (y vaginales).
La pérdida de la actividad de la proteína VHL da como resultado una cantidad aumentada de HIF1a y, por lo tanto, niveles aumentados de factores angiogénicos , incluidos VEGF y PDGF . A su vez, esto conduce a un crecimiento de vasos sanguíneos no regulado , uno de los requisitos previos de un tumor . Además, VHL se ha implicado en el mantenimiento del fenotipo diferenciado en las células renales. [8] Además, los experimentos de cultivo celular con células VHL - / - han demostrado que la adición de pVHL puede inducir una transición mesenquimal a epitelial . Esta evidencia sugiere que VHL tiene un papel central en el mantenimiento de un fenotipo diferenciado en la célula. [10]
Además, pVHL es importante para la formación de la matriz extracelular . [12] Esta proteína también puede ser importante en la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz. Estas ideas son extremadamente importantes en la metástasis de células deficientes en VHL. En la enfermedad de VHL clásica, un solo alelo de tipo salvaje en VHL parece ser suficiente para mantener la función cardiopulmonar normal. [14]
Tratamiento
Los objetivos sugeridos para los cánceres relacionados con VHL incluyen los objetivos de la vía HIF, como el VEGF. La FDA aprobó inhibidores del receptor de VEGF sorafenib , sunitinib , pazopanib y, recientemente, axitinib . [10] El inhibidor de mTOR rapamicina [15] análogos everolimus y temsirolimus o el anticuerpo monoclonal de VEGF bevacizumab también pueden ser una opción.
Dado que el hierro, el 2-oxoglutarato y el oxígeno son necesarios para la inactivación del HIF, se ha teorizado que la falta de estos cofactores podría reducir la capacidad de las hidroxilasas para inactivar el HIF. Un estudio reciente ha demostrado que en células con una alta activación de HIF, incluso en entornos oxigenados, se revierte al suministrar ascorbato a las células. [16] Por lo tanto, la vitamina C puede ser un tratamiento potencial para los tumores inducidos por HIF.
Interacciones
Se ha demostrado que el supresor de tumores de Von Hippel-Lindau interactúa con:
- CCDC82 ,
- CUL2 , [17] [18] [19] [20] [21]
- Filamin , [22] [23]
- HIF1AN , [24]
- HIF1A , [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33]
- Factor de crecimiento nervioso IB , [25]
- PHF17 , [22]
- PSMC3 , [27]
- SAP130 , [17]
- TCEB1 , [18] [19] [20] [23] [25] [26] [34]
- TCEB2 , [17] [18] [19] [20] [26] y
- USP33 . [34]
Ver también
- Proteína de unión 1 de Von Hippel-Lindau
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000134086 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000033933 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Ben-Skowronek I, Kozaczuk S (2015). "Síndrome de Von Hippel-Lindau" . Investigación hormonal en pediatría . 84 (3): 145–52. doi : 10.1159 / 000431323 . PMID 26279462 .
- ^ "Entrez Gene: supresor de tumores VHL von Hippel-Lindau" .
- ^ Czyzyk-Krzeska MF, Meller J (abril de 2004). "Supresor de tumores von Hippel-Lindau: no sólo el verdugo de HIF". Tendencias en Medicina Molecular . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016 / j.molmed.2004.02.004 . PMID 15162797 .
- ↑ a b Maxwell, 2005
- ^ Salama R, Masson N, Simpson P, Sciesielski LK, Sun M, Tian YM, Ratcliffe PJ, Mole DR (2015). "Efectos heterogéneos de la activación de la vía de hipoxia directa en el cáncer de riñón" . PLOS ONE . 10 (8): e0134645. doi : 10.1371 / journal.pone.0134645 . PMC 4532367 . PMID 26262842 .
- ^ a b c d e Kaelin WG (enero de 2007). "La proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau y el carcinoma renal de células claras" . Investigación clínica del cáncer . 13 (2 Pt 2): 680s – 684s. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1865 . PMID 17255293 .
- ^ Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, Manning BD, Reiling JH, Hafen E, Witters LA, Ellisen LW, Kaelin WG (diciembre de 2004). "Regulación de la función de mTOR en respuesta a la hipoxia por REDD1 y el complejo supresor de tumores TSC1 / TSC2" . Genes y desarrollo . 18 (23): 2893–904. doi : 10.1101 / gad.1256804 . PMC 534650 . PMID 15545625 .
- ^ a b Kaelin WG (septiembre de 2002). "Base molecular del síndrome de cáncer hereditario VHL". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 2 (9): 673–82. doi : 10.1038 / nrc885 . PMID 12209156 . S2CID 20186415 .
- ^ Lolkema MP, Mehra N, Jorna AS, van Beest M, Giles RH, Voest EE (diciembre de 2004). "La proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau influye en la dinámica de los microtúbulos en la periferia celular". Investigación celular experimental . 301 (2): 139–46. doi : 10.1016 / j.yexcr.2004.07.016 . PMID 15530850 .
- ^ Formenti F, Beer PA, Croft QP, Dorrington KL, Gale DP, Lappin TR, Lucas GS, Maher ER, Maxwell PH, McMullin MF, O'Connor DF, Percy MJ, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Smith TG, Talbot NP, Robbins PA (junio de 2011). "Función cardiopulmonar en dos trastornos humanos de la vía del factor inducible por hipoxia (HIF): enfermedad de von Hippel-Lindau y mutación de ganancia de función HIF-2alpha" . Revista FASEB . 25 (6): 2001–11. doi : 10.1096 / fj.10-177378 . PMC 3159892 . PMID 21389259 .
- ^ Kaelin WG (septiembre de 2004). "El gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau y el cáncer de riñón" . Investigación clínica del cáncer . 10 (18 Pt 2): 6290S – 5S. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-sup-040025 . PMID 15448019 .
- ^ Knowles HJ, Raval RR, Harris AL, Ratcliffe PJ (abril de 2003). "Efecto del ascorbato sobre la actividad del factor inducible por hipoxia en las células cancerosas". Investigación del cáncer . 63 (8): 1764–8. PMID 12702559 .
- ^ a b c Menon S, Tsuge T, Dohmae N, Takio K, Wei N (2008). "Asociación de SAP130 / SF3b-3 con complejos de ligasa de ubiquitina Cullin-RING y su regulación por el signalosoma COP9" . Bioquímica de BMC . 9 : 1. doi : 10.1186 / 1471-2091-9-1 . PMC 2265268 . PMID 18173839 .
- ^ a b c Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et al. (2007). "Mapeo a gran escala de interacciones proteína-proteína humana por espectrometría de masas" . Biología de sistemas moleculares . 3 : 89. doi : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .
- ^ a b c Ohh M, Takagi Y, Aso T, Stebbins CE, Pavletich NP, Zbar B, Conaway RC, Conaway JW, Kaelin WG (diciembre de 1999). "Los péptidos sintéticos definen contactos críticos entre elongina C, elongina B y la proteína von Hippel-Lindau" . La Revista de Investigación Clínica . 104 (11): 1583–91. doi : 10.1172 / JCI8161 . PMC 481054 . PMID 10587522 .
- ^ a b c Hacker KE, Lee CM, Rathmell WK (2008). Zhang B (ed.). "Las mutaciones de VHL tipo 2B conservan la forma y función del complejo VBC" . PLOS ONE . 3 (11): e3801. doi : 10.1371 / journal.pone.0003801 . PMC 2583047 . PMID 19030229 .
- ^ Kamura T, Burian D, Yan Q, Schmidt SL, Lane WS, Querido E, Branton PE, Shilatifard A, Conaway RC, Conaway JW (agosto de 2001). "Muf1, una nueva proteína repetida rica en leucina que interactúa con Elongin BC que puede ensamblarse con Cul5 y Rbx1 para reconstituir una ubiquitina ligasa" . La revista de química biológica . 276 (32): 29748–53. doi : 10.1074 / jbc.M103093200 . PMID 11384984 .
- ^ a b Zhou MI, Wang H, Ross JJ, Kuzmin I, Xu C, Cohen HT (octubre de 2002). "El supresor de tumores de von Hippel-Lindau estabiliza la proteína del homeodominio vegetal novedoso Jade-1" . La revista de química biológica . 277 (42): 39887–98. doi : 10.1074 / jbc.M205040200 . PMID 12169691 .
- ^ a b Tsuchiya H, Iseda T, Hino O (julio de 1996). "Identificación de una nueva proteína (VBP-1) que se une al producto del gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau (VHL)". Investigación del cáncer . 56 (13): 2881–5. PMID 8674032 .
- ^ a b Mahon PC, Hirota K, Semenza GL (octubre de 2001). "FIH-1: una nueva proteína que interactúa con HIF-1alpha y VHL para mediar la represión de la actividad transcripcional de HIF-1" . Genes y desarrollo . 15 (20): 2675–86. doi : 10.1101 / gad.924501 . PMC 312814 . PMID 11641274 .
- ^ a b c Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (febrero de 2008). "Nur77 regula al alza HIF-alfa inhibiendo la degradación mediada por pVHL" . Medicina experimental y molecular . 40 (1): 71–83. doi : 10.3858 / emm.2008.40.1.71 . PMC 2679322 . PMID 18305400 .
- ^ a b c Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP (junio de 2002). "Estructura de un complejo HIF-1alpha -pVHL: reconocimiento de hidroxiprolina en la señalización". Ciencia . 296 (5574): 1886–9. doi : 10.1126 / science.1073440 . PMID 12004076 . S2CID 19641938 .
- ^ a b Corn PG, McDonald ER, Herman JG , El-Deiry WS (noviembre de 2003). "La proteína de unión a Tat-1, un componente del proteasoma 26S, contribuye a la función de ligasa de ubiquitina E3 de la proteína von Hippel-Lindau". Genética de la naturaleza . 35 (3): 229–37. doi : 10.1038 / ng1254 . PMID 14556007 . S2CID 22798700 .
- ^ Li Z, Wang D, Na X, Schoen SR, Messing EM, Wu G (abril de 2003). "La proteína VHL recluta una nueva proteína de dominio KRAB-A para reprimir la actividad transcripcional de HIF-1alpha" . El diario EMBO . 22 (8): 1857–67. doi : 10.1093 / emboj / cdg173 . PMC 154465 . PMID 12682018 .
- ^ Tanimoto K, Makino Y, Pereira T, Poellinger L (agosto de 2000). "Mecanismo de regulación del factor-1 alfa inducible por hipoxia por la proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau" . El diario EMBO . 19 (16): 4298-309. doi : 10.1093 / emboj / 19.16.4298 . PMC 302039 . PMID 10944113 .
- ^ Yu F, White SB, Zhao Q, Lee FS (agosto de 2001). "La unión de HIF-1alpha a VHL está regulada por hidroxilación de prolina sensible al estímulo" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (17): 9630–5. doi : 10.1073 / pnas.181341498 . PMC 55503 . PMID 11504942 .
- ^ Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH (octubre de 2008). "STAT3 inhibe la degradación de HIF-1alpha por ubiquitinación mediada por pVHL" . Medicina experimental y molecular . 40 (5): 479–85. doi : 10.3858 / emm.2008.40.5.479 . PMC 2679355 . PMID 18985005 .
- ^ André H, Pereira TS (octubre de 2008). "Identificación de un mecanismo alternativo de degradación del factor-1 alfa inducible por hipoxia" . La revista de química biológica . 283 (43): 29375–84. doi : 10.1074 / jbc.M805919200 . PMC 2662024 . PMID 18694926 .
- ^ Park YK, Ahn DR, Oh M, Lee T, Yang EG, Son M, Park H (julio de 2008). "Donante de óxido nítrico, (+/-) - S-nitroso-N-acetilpenicilamina, estabiliza el factor 1 alfa inducible por hipoxia transactiva inhibiendo el reclutamiento de von Hippel-Lindau y la hidroxilación de asparagina". Farmacología molecular . 74 (1): 236–45. doi : 10.1124 / mol.108.045278 . PMID 18426857 . S2CID 31675735 .
- ^ a b Li Z, Na X, Wang D, Schoen SR, Messing EM, Wu G (febrero de 2002). "La ubiquitinación de una nueva enzima deubiquitinante requiere la unión directa a la proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau" . La revista de química biológica . 277 (7): 4656–62. doi : 10.1074 / jbc.M108269200 . PMID 11739384 .
Otras lecturas
- Conaway RC, Conaway JW (2003). El complejo supresor de tumores de von Hippel-Lindau y la regulación de la transcripción inducible por hipoxia . Avances en la investigación del cáncer . 85 . págs. 1-12. doi : 10.1016 / S0065-230X (02) 85001-1 . ISBN 978-0120066858. PMID 12374282 .
- Czyzyk-Krzeska MF, Meller J (abril de 2004). "Supresor de tumores von Hippel-Lindau: no sólo el verdugo de HIF". Tendencias en Medicina Molecular . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016 / j.molmed.2004.02.004 . PMID 15162797 .
- Esteban MA, Harten SK, Tran MG, Maxwell PH (julio de 2006). "La formación de cilios primarios en el epitelio renal está regulada por la proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau" . Revista de la Sociedad Americana de Nefrología . 17 (7): 1801–6. doi : 10.1681 / ASN.2006020181 . PMID 16775032 .
- Hoebeeck J, Vandesompele J, Nilsson H, De Preter K, Van Roy N, De Smet E, Yigit N, De Paepe A, Laureys G, Påhlman S, Speleman F (agosto de 2006). "El nivel de expresión del gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau tiene valor pronóstico en el neuroblastoma" . Revista Internacional de Cáncer . 119 (3): 624–9. doi : 10.1002 / ijc.21888 . PMID 16506218 . S2CID 632377 .
- Kaelin WG (septiembre de 2004). "El gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau y el cáncer de riñón" . Investigación clínica del cáncer . 10 (18 Pt 2): 6290S – 5S. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-sup-040025 . PMID 15448019 .
- Kaelin WG (enero de 2007). "La proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau y el carcinoma renal de células claras" . Investigación clínica del cáncer . 13 (2 Pt 2): 680s – 684s. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1865 . PMID 17255293 .
- Kamura T, Conaway JW, Conaway RC (2002). "Funciones de las ligasas de ubiquitina SCF y VHL en la regulación del crecimiento celular". Degradación de proteínas en la salud y la enfermedad . Progresos en Biología Molecular y Subcelular . 29 . págs. 1-15. doi : 10.1007 / 978-3-642-56373-7_1 . ISBN 978-3-642-62714-9. PMID 11908068 .
- Kralovics R, Skoda RC (enero de 2005). "Patogénesis molecular de los trastornos mieloproliferativos negativos del cromosoma Filadelfia". Reseñas de sangre . 19 (1): 1-13. doi : 10.1016 / j.blre.2004.02.002 . PMID 15572213 .
- Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH (junio de 2003). "Enfermedad de von Hippel-Lindau". Lancet . 361 (9374): 2059–67. doi : 10.1016 / S0140-6736 (03) 13643-4 . PMID 12814730 . S2CID 13783714 .
- Neumann HP, Wiestler OD (mayo de 1991). "Agrupación de características del síndrome de von Hippel-Lindau: evidencia de un locus genético complejo". Lancet . 337 (8749): 1052–4. doi : 10.1016 / 0140-6736 (91) 91705-Y . PMID 1673491 . S2CID 24022884 .
- Russell RC, Ohh M (enero de 2007). "El papel de la BVS en la regulación de E-cadherina: una nueva conexión en un camino antiguo" . Ciclo celular . 6 (1): 56–9. doi : 10.4161 / cc.6.1.3668 . PMID 17245122 .
- Schipani E (2006). "Hipoxia y HIF-1 alfa en condrogénesis". Seminarios en Biología Celular y del Desarrollo . 16 (4–5): 539–46. doi : 10.1016 / j.semcdb.2005.03.003 . PMID 16144691 .
- Takahashi K, Iida K, Okimura Y, Takahashi Y, Naito J, Nishikawa S, Kadowaki S, Iguchi G, Kaji H, Chihara K (2006). "Una nueva mutación en el gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau identificado en una familia japonesa con feocromocitoma y hemangioma hepático" . Medicina interna . 45 (5): 265–9. doi : 10.2169 / internalmedicine.45.1547 . PMID 16595991 .
- Graff JW (2005). "El manual de la BVS: lo que necesita saber sobre la BVS". Alianza Familiar BVS . 12 (1): 1–56.
enlaces externos
- Alianza BVS
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Von Hippel-Lindau o angiomatosis retinae, el síndrome de VHL, la enfermedad de von Hippel-Lindau
- Von + Hippel – Lindau + Tumor + Supresor + Proteína en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .