La enfermedad de Von Hippel-Lindau ( VHL ), también conocida como síndrome de Von Hippel-Lindau , es un trastorno genético poco común con afectación multisistémica. [2] Se caracteriza por quistes viscerales y tumores benignos con potencial de transformación maligna posterior. Es un tipo de facomatosis que resulta de una mutación en el gen supresor de tumores de Von Hippel-Lindau en el cromosoma 3p 25.3. [3] [4] [5]
Enfermedad de Von Hippel-Lindau | |
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Otros nombres | Angiomatosis retiniana cerebelosa familiar [1] |
Distribución típica de los hemangioblastomas en la enfermedad de Von Hippel-Lindau | |
Especialidad | Genética médica , neurología |
Signos y síntomas
Los signos y síntomas asociados con la enfermedad de VHL incluyen dolores de cabeza, problemas de equilibrio y para caminar, mareos, debilidad de las extremidades, problemas de visión y presión arterial alta. Las condiciones asociadas con la enfermedad de VHL incluyen angiomatosis , hemangioblastomas , feocromocitoma , carcinoma de células renales , quistes pancreáticos ( cistoadenoma seroso pancreático ), tumor del saco endolinfático y cistoadenomas papilares bilaterales del epidídimo (hombres) o ligamento ancho del útero (mujeres). [6] [7] La angiomatosis ocurre en 37.2% de los pacientes que presentan enfermedad de VHL y generalmente ocurre en la retina. Como resultado, la pérdida de visión es muy común. Sin embargo, otros órganos pueden verse afectados: los accidentes cerebrovasculares, los ataques cardíacos y las enfermedades cardiovasculares son síntomas adicionales comunes. [5] Aproximadamente el 40% de la enfermedad de VHL se presenta con hemangioblastomas del SNC y están presentes en alrededor del 60-80%. Los hemangioblastomas espinales se encuentran en 13-59% de la enfermedad de VHL y son específicos porque el 80% se encuentran en la enfermedad de VHL. [8] [9] Aunque todos estos tumores son comunes en la enfermedad de VHL, alrededor de la mitad de los casos se presentan con un solo tipo de tumor. [9]
Patogénesis
La enfermedad es causada por mutaciones del gen supresor de tumores de Von Hippel-Lindau (VHL) en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25-26). Hay más de 1500 mutaciones de la línea germinal y mutaciones somáticas que se encuentran en la enfermedad de VHL. [10] [11]
Cada célula del cuerpo tiene 2 copias de cada gen (excepto las que se encuentran en los cromosomas sexuales, X e Y). En la enfermedad de VHL, una copia del gen VHL tiene una mutación y produce una proteína VHL defectuosa (pVHL). Sin embargo, la segunda copia todavía produce una proteína funcional. La afección se hereda de manera autosómica dominante: una copia del gen defectuoso es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar tumores. [12] [13]
Aproximadamente el 20% de los casos de enfermedad de VHL se encuentran en personas sin antecedentes familiares, lo que se conoce como mutaciones de novo . Una mutación hereditaria del gen VHL es responsable del 80 por ciento restante de los casos. [8]
El 30-40% de las mutaciones en el gen VHL consisten en mutaciones por deleción de 50-250 kb que eliminan parte del gen o todo el gen y las regiones flanqueantes del ADN. El 60-70% restante de la enfermedad de VHL es causado por el truncamiento de pVHL por mutaciones sin sentido , mutaciones indel o mutaciones en el sitio de corte y empalme . [8]
Proteína VHL
La proteína VHL (pVHL) participa en la regulación de una proteína conocida como factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α). Ésta es una subunidad de un factor de transcripción heterodimérico que a niveles normales de oxígeno celular está altamente regulado. En condiciones fisiológicas normales, pVHL reconoce y se une a HIF1α solo cuando hay oxígeno presente debido a la hidroxilación postraduccional de 2 residuos de prolina dentro de la proteína HIF1α. pVHL es una ligasa E3 que ubiquitina HIF1α y provoca su degradación por el proteasoma . En condiciones de bajo oxígeno o en casos de enfermedad de VHL donde el gen VHL está mutado, pVHL no se une a HIF1α. Esto permite que la subunidad se dimerice con HIF1β y active la transcripción de varios genes, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular , el factor de crecimiento B derivado de plaquetas , la eritropoyetina y genes implicados en la captación y el metabolismo de la glucosa. [13] [14] Una nueva mutación sin sentido en los genes VHL c.194 C> T, c.239 G> A, c.278 G> A, c.319 C> G, c.337 C> G que conduce a las siguientes variaciones p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu [ revisar ortografía ] en la proteína contribuyeron al carcinoma de células claras renal. [15]
Diagnóstico
La detección de tumores específicos de la enfermedad de VHL es importante en el diagnóstico de la enfermedad. En personas con antecedentes familiares de enfermedad de VHL, un hemangioblastoma, feocromocitoma o carcinoma de células renales puede ser suficiente para hacer un diagnóstico. Como todos los tumores asociados con la enfermedad de VHL se pueden encontrar esporádicamente, se deben identificar al menos dos tumores para diagnosticar la enfermedad de VHL en una persona sin antecedentes familiares. [8] [9]
El diagnóstico genético también es útil en el diagnóstico de la enfermedad de VHL. En la enfermedad de VHL hereditaria, se pueden utilizar técnicas como la transferencia de Southern y la secuenciación de genes para analizar el ADN e identificar mutaciones. Estas pruebas se pueden utilizar para evaluar a los familiares de las personas afectadas por la enfermedad de VHL; los casos de novo que producen mosaicismo genético son más difíciles de detectar porque no se encuentran mutaciones en los glóbulos blancos que se utilizan para el análisis genético. [8] [16]
Clasificación
La enfermedad de VHL se puede subdividir según las manifestaciones clínicas, aunque estos grupos a menudo se correlacionan con ciertos tipos de mutaciones presentes en el gen VHL. [17]
Tratamiento
El reconocimiento y el tratamiento tempranos de manifestaciones específicas de VHL pueden disminuir sustancialmente las complicaciones y mejorar la calidad de vida. Por esta razón, los individuos con enfermedad de VHL generalmente se examinan de manera rutinaria para detectar angiomas retinianos, hemangioblastomas del SNC, carcinomas renales de células claras y feocromocitomas. [18] Los hemangioblastomas del SNC generalmente se extirpan quirúrgicamente si son sintomáticos. La fotocoagulación y la crioterapia se utilizan habitualmente para el tratamiento de los angiomas retinianos sintomáticos, aunque los tratamientos antiangiogénicos también pueden ser una opción. Los tumores renales se pueden extirpar mediante una nefrectomía parcial u otras técnicas como la ablación por radiofrecuencia . [8]
Belzutifan es un fármaco en investigación para el tratamiento del carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau . [19] [20] [21] [22]
Epidemiología
La enfermedad de VHL tiene una incidencia de uno de cada 36.000 nacimientos. Hay más de 90% de penetrancia a la edad de 65 años. [23] La edad al momento del diagnóstico varía desde la infancia hasta los 60 a 70 años, con una edad promedio del paciente al momento del diagnóstico clínico de 26 años. [ cita requerida ]
Historia
El oftalmólogo alemán Eugen von Hippel describió por primera vez los angiomas en el ojo en 1904. [24] Arvid Lindau describió los angiomas del cerebelo y la columna en 1927. [25] El término enfermedad de Von Hippel-Lindau se utilizó por primera vez en 1936; sin embargo, su uso se volvió común solo en la década de 1970. [8]
Casos notables
Se presume que algunos descendientes de la familia McCoy (involucrados en la disputa Hatfield-McCoy de Appalachia , EE. UU.) Tienen BVS. En un artículo que aparece en Associated Press, un endocrinólogo de la Universidad de Vanderbilt ha especulado que la hostilidad subyacente a la disputa entre Hatfield y McCoy puede deberse en parte a las consecuencias de la enfermedad de Von Hippel-Lindau. El artículo sugiere que la familia McCoy estaba predispuesta al mal genio porque muchos de ellos tenían un feocromocitoma que producía un exceso de adrenalina y una tendencia a los temperamentos explosivos. [26]
Nomenclatura
Otros nombres poco comunes son: angiomatosis retinae, angiomatosis cerebeloretiniana familiar, hemangioblastomatosis cerebeloretiniana, enfermedad de Hippel, síndrome de Hippel-Lindau, HLS, VHL, enfermedad de Lindau o angiomatosis retinocerebelosa. [27] [28]
Ver también
- Hemangioblastoma
- canal de sodio epitelial
- Nefrona
- túbulo contorneado proximal
Referencias
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enlaces externos
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External resources |
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- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Von Hippel-Lindau Syndrome
- Von Hippel–Lindau Disease (VHL) at NINDS
- Von Hippel–Lindau syndrome at NLM Genetics Home Reference
- von Hippel–Lindau syndrome at CHORUS
- Hippel–Lindau disease at Who Named It?
- Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 608537 (VHL gene)