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Vandetanib
Vandetanib2DACS.svg
Datos clinicos
Nombres comercialesCaprelsa
Otros nombresZD6474
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa611037
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de administraciónOral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Enlace proteico90–96%
MetabolismoCYP3A4 , FMO1 , FMO3
Vida media de eliminación19 días (media) [1]
Excreción44% heces, 25% orina
Identificadores
  • N- (4-bromo-2-fluorofenil) -6-metoxi-7 - [(1-metilpiperidin-4-il) metoxi] quinazolin-4-amina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.195.611 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 22 H 24 Br F N 4 O 2
Masa molar475,362  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • CN1CCC (CC1) COc2cc3c (cc2OC) c (ncn3) Nc4ccc (cc4F) Br
  • InChI=1S/C22H24BrFN4O2/c1-28-7-5-14(6-8-28)12-30-21-11-19-16(10-20(21)29-2)22(26-13-25-19)27-18-4-3-15(23)9-17(18)24/h3-4,9-11,13-14H,5-8,12H2,1-2H3,(H,25,26,27) checkY
  • Key:UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N checkY
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Vandetanib , vendido bajo la marca Caprelsa , es un medicamento contra el cáncer que se usa para el tratamiento de ciertos tumores de la glándula tiroides . Actúa como inhibidor de la quinasa de varios receptores celulares, principalmente el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la tirosina quinasa RET . [2] [3] La droga fue desarrollada por AstraZeneca [1], quien luego vendió los derechos a Sanofi en 2015. [4] [5]

Uso médico

Vandetanib se usa para tratar el cáncer de tiroides medular en adultos que no son elegibles para la cirugía. [1] [6] [7]

Contraindicaciones

La mutación V804M en RET confiere resistencia a la actividad anti-RET de vandetanib. [7]

En personas con insuficiencia hepática moderada y grave, no se ha recomendado ninguna dosis de vandetanib, ya que aún no se ha establecido su seguridad y eficacia. [8] Vandetanib está contraindicado en personas con síndrome de QT largo congénito . [1] [3]

Efectos adversos

Los efectos adversos muy frecuentes (presentes en más del 10% de las personas) incluyen resfriados, bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario, disminución del apetito, baja absorción de calcio , insomnio, estado de ánimo deprimido , dolor de cabeza, sensaciones de hormigueo , sensaciones extrañas y dolorosas , mareos, visión borrosa, daño en la córnea , síndrome de QT largo , presión arterial alta, dolor de estómago, diarrea, náuseas, vómitos, indigestión, sensibilidad a la luz solar , erupción cutánea, acné, piel seca y con picazón, trastornos de las uñas, proteína en la orina , riñón piedras, debilidad, fatiga, dolor y edema. [6]

Los efectos adversos comunes (presentes en entre el 1% y el 10% de las personas) incluyen neumonía, sepsis, influenza, cistitis, sinusitis, laringitis, foliculitis, forúnculos , infección por hongos, infecciones renales , niveles bajos de hormonas tiroideas , niveles bajos de potasio , niveles altos de calcio , hiperglucemia , deshidratación, niveles bajos de sodio , ansiedad, temblor, letargo, pérdida del conocimiento, trastornos del equilibrio, cambios en el sentido del gusto , discapacidad visual, visión de halo, destellos de luz percibidos , glaucoma, conjuntivitis, ojo seco, queratopatía, crisis hipertensiva , mini trazos, hemorragias nasales, tos con sangre , defecación de sangre, colitis, boca seca, estomatitis , estreñimiento, gastritis, cálculos biliares , eritema acral inducido por quimioterapia , pérdida de cabello, dolor al orinar, orina con sangre, insuficiencia renal , micción frecuente, necesidad urgente de orinar, y fiebre. [6]

Interacciones

Se ha informado que vandetanib es un sustrato para los transportadores OATP1B1 y OATP1B3 . La interacción de vandetanib con OATP1B1 y OATP1B3 puede alterar su disposición hepática y puede conducir a interacciones farmacológicas mediadas por transportadores. [8] Además, vandetanib es un inhibidor del transportador OATP1B3 pero no para OATP1B1. [9]

Otros medicamentos que prolongan el intervalo QT posiblemente pueden sumarse a este efecto secundario de vandetanib. Como el fármaco se metaboliza parcialmente a través de la enzima hepática CYP3A4 , los inductores potentes de esta enzima pueden reducir sus concentraciones plasmáticas sanguíneas. Los inhibidores de CYP3A4 no aumentan significativamente las concentraciones de vandetanib, presumiblemente porque también es metabolizado por flavina que contiene monooxigenasa 1 (FMO1) y 3 . [1] [3]

Farmacología

Vandetanib es un inhibidor del receptor -2 del factor de crecimiento endotelial vascular , del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de las tirosina quinasas RET . RET tirosina quinasas; inhibe débilmente VEGFR-3. [6] [10]

Metabolitos de vandetanib (arriba a la izquierda): N -desmetilvandetanib (abajo a la izquierda, vía CYP3A4 ), vandetanib- N -óxido (abajo a la derecha, vía FMO1 y FMO3 ), ambos farmacológicamente activos, y una pequeña cantidad de un glucurónido . [11]

Vandetanib se absorbe bien en el intestino, alcanza concentraciones máximas en plasma sanguíneo de 4 a 10 horas después de la aplicación y tiene una vida media de 19 días en promedio, según los estudios farmacocinéticos. Debe tomarse durante unos tres meses para lograr una concentración de estado estable. En la sangre, se une casi por completo (90 a 96%) a proteínas plasmáticas como la albúmina . Se metaboliza a N -desmetilvandetanib a través de CYP3A4 y a vandetanib- N -óxido a través de FMO1 y 3. Ambos son metabolitos activos . Vandetanib se excreta a través de las heces (44%) y la orina (25%) en forma de fármaco inalterado y metabolitos. [3] [12] [11]

Historia

El vandetanib fue aprobado por la FDA en abril de 2011 para el tratamiento del cáncer de tiroides en etapa tardía. [13]

El vandetanib se comercializó inicialmente sin un nombre comercial; se comercializa con el nombre comercial Caprelsa desde agosto de 2011. [14]

En 2015, Genzyme adquirió el producto de AstraZeneca. [15]

Investigación

AstraZeneca probó Vandetanib en ensayos clínicos para el cáncer de pulmón de células no pequeñas y presentó una solicitud de aprobación a la EMA, pero luego retiró la solicitud en octubre de 2009 después de que los ensayos no mostraron ningún beneficio cuando el medicamento se administró junto con la quimioterapia. [16] Un ensayo clínico de vandetanib más gemcitabina versus placebo más gemcitabina en el carcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico fue negativo en un ensayo de fase 2 prospectivo, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. [17]

Referencias

  1. ^ a b c d e f "Tableta de caprelsa-vandetanib, recubierta con película" . DailyMed . 19 de junio de 2020 . Consultado el 8 de diciembre de 2020 .
  2. ^ "Definición de vandetanib" . Diccionario de drogas del NCI . Instituto Nacional del Cáncer . 2011-02-02.
  3. ^ a b c d "Monografía de Vandetanib" . Drugs.com . Consultado el 29 de agosto de 2012 .
  4. ^ "AZ vende medicamentos contra el cáncer poco común a Sanofi" . PMLive . 2015-07-27 . Consultado el 26 de enero de 2021 .
  5. ^ "Genzyme para comprar Caprelsa de AstraZeneca por hasta $ 300 millones" . GEN - Noticias de Ingeniería Genética y Biotecnología . 2015-07-27 . Consultado el 26 de enero de 2021 .
  6. ^ a b c d "Etiqueta de Reino Unido" . www.medicines.org.uk . Compendio de medicamentos electrónicos del Reino Unido. 16 de diciembre de 2016 . Consultado el 27 de febrero de 2017 .
  7. ^ a b Viola, D; et al. (Abril de 2016). "Tratamiento del cáncer de tiroides avanzado con terapias dirigidas: diez años de experiencia" . Cáncer relacionado con endocrino . 23 (4): R185-205. doi : 10.1530 / ERC-15-0555 . PMID 27207700 . 
  8. ↑ a b Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (marzo de 2014). "Papel de OATP-1B1 y / o OATP-1B3 en la disposición hepática de inhibidores de tirosina quinasa" . Drug Metabol Drug Interact . 0 (3): 179–90. doi : 10.1515 / dmdi-2013-0062 . PMC 4407685 . PMID 24643910 .  
  9. ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (mayo de 2014). "Inhibición de OATP-1B1 y OATP-1B3 por inhibidores de tirosina quinasa" . Drug Metabol Drug Interact . 0 (4): 249–59. doi : 10.1515 / dmdi-2014-0014 . PMC 4407688 . PMID 24807167 .  
  10. ^ Carlomagno, F; Vitagliano, D; Guida, T; Ciardiello, F; Tortora, G; Vecchio, G; Ryan, AJ; Fontanini, G; Fusco, A; Santoro, M (15 de diciembre de 2002). "ZD6474, un inhibidor disponible por vía oral de la actividad tirosina quinasa KDR, bloquea eficazmente las quinasas RET oncogénicas" . Investigación del cáncer . 62 (24): 7284–90. PMID 12499271 . 
  11. ^ a b "Revisión de farmacología clínica: vandetanib" (PDF) . EE.UU. Administración de Alimentos y Medicamentos , Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos. 20 de agosto de 2010 . Consultado el 29 de agosto de 2012 .
  12. ^ Martín, P .; Oliver, S .; Kennedy, SJ; Partridge, E .; Hutchison, M .; Clarke, D .; Giles, P. (2012). "Farmacocinética de vandetanib: tres estudios de fase I en sujetos sanos". Terapéutica clínica . 34 (1): 221–237. doi : 10.1016 / j.clinthera.2011.11.011 . PMID 22206795 . 
  13. ^ "La FDA aprueba un nuevo tratamiento para una forma rara de cáncer de tiroides" . Consultado el 7 de abril de 2011 .[ enlace muerto ]
  14. ^ Starkey, Jonathan (2 de agosto de 2011). "AstraZeneca (finalmente) aterriza el nombre de la droga contra el cáncer" . Delaware Inc .
  15. ^ Fourcade, Marthe (27 de julio de 2015). "Sanofi para comprar el medicamento Caprelsa de AstraZeneca por $ 300 millones" . Bloomberg .
  16. ^ "Zactima" . Agencia Europea de Medicamentos .
  17. ^ Middleton, Gary; Palmer, Daniel H; Greenhalf, William; Ghaneh, Paula; Jackson, Richard; Cox, Trevor; Evans, Anthony; Shaw, Victoria E; Wadsley, Jonathan; Valle, Juan W; Propper, David; Wasan, Harpreet; Falk, Stephen; Cunningham, David; Coxon, Fareeda; Ross, Paul; Madhusudan, Srinivasan; Wadd, Nick; Corrie, Pippa; Hickish, Tamas; Costello, Eithne; Campbell, Fiona; Rawcliffe, Charlotte; Neoptolemos, John P (2017). "Vandetanib más gemcitabina versus placebo más gemcitabina en el carcinoma de páncreas (ViP) localmente avanzado o metastásico: un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de fase 2" (PDF) . The Lancet Oncology . 18 (4): 486–499. doi : 10.1016 / S1470-2045 (17) 30084-0 . PMID  28259610 .

Enlaces externos

  • "Vandetanib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.