La monooxigenasa 3 que contiene flavina ( FMO3 ), también conocida como dimetilanilina monooxigenasa [formadora de N-óxido] 3 y trimetilamina monooxigenasa , es una enzima de flavoproteína ( EC 1.14.13.148 ) que en los seres humanos está codificada por el gen FMO3 . [5] [6] [7] [8] Esta enzima cataliza la siguiente reacción química , entre otras: [8]
FMO3 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FMO3 , trimetilamina monooxigenasa, monooxigenasa 3 que contiene flavina, monooxigenasa dimetilanilina [formadora de N-óxido] 3, FMOII, TMAU, dJ127D3.1, monooxigenasa 3 que contiene flavina, monooxigenasa 3 que contiene flavina, dimetilanilina monooxigenasa 3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 136132 MGI : 1100496 HomoloGene : 128199 GeneCards : FMO3 | ||||||||||||||||||||||||
Número CE | 1.14.13.148 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 171,09 - 171,12 Mb | Crónicas 1: 162,95 - 162,98 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
- trimetilamina + NADPH + H + + O 2N -óxido de trimetilamina + NADP + + H 2 O
FMO3 es la principal isoenzima monooxigenasa que contiene flavina y que se expresa en el hígado de los seres humanos adultos. [8] [9] [10] La enzima FMO3 humana cataliza varios tipos de reacciones, incluyendo: la N -oxygenation de aminas primarias, secundarias y terciarias aminas ; [9] [11] la S- oxigenación de compuestos que contienen azufre nucleofílico ; [9] [11] y la 6-metilhidroxilación del agente anticanceroso ácido dimetilxantenona acético ( DMXAA ). [9] [12]
FMO3 es la enzima primaria en los seres humanos, que cataliza la N -oxidación de trimetilamina en trimetilamina N -óxido; [8] [10] FMO1 también hace esto, pero en un grado mucho menor que FMO3. [13] [14] Las deficiencias genéticas de la enzima FMO3 causan trimetilaminuria primaria , también conocida como "síndrome del olor a pescado". [8] [15] FMO3 también participa en el metabolismo de muchos xenobióticos (es decir, compuestos exógenos que normalmente no están presentes en el cuerpo), [9] [10] como la desaminación oxidativa de la anfetamina . [9] [16] [17]
Ligandos
Sustratos FMO3 | Inhibidores de FMO3 | FMO3 inductores | Activadores FMO3 |
---|---|---|---|
|
|
| |
A † indica selectividad de moderada a completa para FMO3 en relación con otras isoenzimas de FMO . |
Cáncer
Se ha observado una disminución progresiva del gen FMO3 en queratinocitos neoplásicos positivos para el virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes niveles de malignidad. [19] Por esta razón, es probable que el FMO3 se relacione con la tumorigénesis y puede ser un marcador pronóstico potencial para la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino . [19]
Ver también
- Monooxigenasa que contiene flavina
- Trimetilaminuria
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000007933 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026691 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Shephard EA, Dolphin CT, Fox MF, Povey S, Smith R, Phillips IR (junio de 1993). "Localización de genes que codifican tres monooxigenasas distintas que contienen flavina en el cromosoma humano 1q". Genómica . 16 (1): 85–9. doi : 10.1006 / geno.1993.1144 . PMID 8486388 .
- ^ Dolphin CT, Riley JH, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (febrero de 1998). "Organización estructural del gen de la monooxigenasa 3 que contiene flavina humana (FMO3), el candidato preferido para el síndrome del olor a pescado, determinado directamente a partir del ADN genómico". Genómica . 46 (2): 260–7. doi : 10.1006 / geno.1997.5031 . PMID 9417913 .
- ^ "Entrez Gene: flavina FMO3 que contiene monooxigenasa 3" .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m "Trimetilamina monooxigenasa (Homo sapiens)" . BRENDA . Technische Universität Braunschweig. Julio de 2016 . Consultado el 18 de septiembre de 2016 .
trimetilaminuria (síndrome del olor a pescado) se asocia con N-oxidación hepática defectuosa de trimetilamina derivada de la dieta catalizada por monooxigenasa que contiene flavina ... La deficiencia de FMO3 da como resultado trimetilaminuria o el síndrome del olor a pescado ... la isoenzima FMO3 regula la conversión de N, N, N-trimetilamina en su N-óxido y, por lo tanto, controla la liberación de N, N, N-trimetilamina volátil del individuo
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y Krueger SK, Williams DE (junio de 2005). "Monooxigenasas que contienen flavina de mamíferos: estructura / función, polimorfismos genéticos y papel en el metabolismo de fármacos" . Pharmacol. Ther . 106 (3): 357–387. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2005.01.001 . PMC 1828602 . PMID 15922018 .
Una segunda precaución con respecto a la predicción de la especificidad del sustrato de la enzima FMO es que deben jugar un papel factores distintos del tamaño y la carga, pero estos parámetros no se comprenden bien. Un ejemplo es la alta selectividad observada con FMO3 humano, en comparación con las otras enzimas FMO, en la N-oxigenación del importante sustrato constitutivo trimetilamina (Lang et al., 1998). ... El FMO humano más eficiente en la N-oxigenación de fenetilamina es FMO3, el FMO principal presente en el hígado humano adulto; el Km está entre 90 y 200 μM (Lin y Cashman, 1997b). ... De particular importancia para esta revisión es que los individuos homocigotos para ciertas variantes alélicas de FMO3 (p. Ej., Variantes nulas) también demuestran un metabolismo deficiente hacia otros sustratos de FMO, incluidos ranitidina, nicotina, tiobenzamida y derivados de fenotiazina (Tabla 4; Cashman et al. al., 1995, 2000; Kang et al., 2000; Cashman, 2002; Park et al., 2002; Lattard et al., 2003a, 2003b). ... La activación metabólica de la etionamida por la FMO bacteriana es la misma que la activación de la FMO de la tiobenzamida en mamíferos para producir metabolitos hepatotóxicos de los ácidos sulfínico y sulfínico. No es sorprendente que el laboratorio del Dr. Ortiz de Montellano y el nuestro hayan descubierto que la etionamida es un sustrato para FMO1, FMO2 y FMO3 humanos (observaciones no publicadas).
Tabla 5: Fármacos que contienen N y xenobióticos oxigenados por FMO
Tabla 6: Fármacos que contienen S y xenobióticos oxigenados por FMO
Tabla 7: Actividades de FMO que no implican S- o N-oxigenación - ^ a b c d e f g h yo Hisamuddin IM, Yang VW (junio de 2007). "Polimorfismos genéticos de la monooxigenasa 3 que contiene flavina humana: implicaciones para el metabolismo de fármacos y perspectivas clínicas" . Farmacogenómica . 8 (6): 635–643. doi : 10.2217 / 14622416.8.6.635 . PMC 2213907 . PMID 17559352 .
Se han utilizado otros sustratos de fármacos para análisis tanto in vitro como in vivo. ... FMO3 es el FMO expresado con mayor abundancia en el hígado humano adulto [12]. Su estructura y función y las implicaciones de sus polimorfismos se han estudiado ampliamente [8, 12, 13]. Esta enzima tiene una amplia especificidad de sustrato, incluidas las aminas terciarias derivadas de la dieta trimetilamina, tiramina y nicotina; fármacos de uso común que incluyen cimetidina, ranitidina, clozapina, metimazol, itoprida, ketoconazol, tamoxifeno y sulfuro de sulindac; y agroquímicos, como organofosforados y carbamatos [14-22].
- ^ a b c d e Cashman JR (septiembre de 2000). "Monooxigenasa que contiene flavina humana: especificidad del sustrato y papel en el metabolismo de fármacos". Curr. Drug Metab . 1 (2): 181-191. doi : 10.2174 / 1389200003339135 . PMID 11465082 .
El FMO3 humano N-oxigena aminas primarias, secundarias y terciarias, mientras que el FMO1 humano solo es altamente eficiente en N-oxigenantes de aminas terciarias. Tanto el FMO1 humano como el FMO3 S-oxigenan varios sustratos nucleofílicos que contienen azufre y, en algunos casos, lo hace con gran estereoselectividad. ... Para las aminas con sustituyentes aromáticos más pequeños, como las fenetilaminas, a menudo estos compuestos son N-oxigenados eficazmente por el FMO3 humano. ... La formación de (S) -N-1'-óxido de nicotina también se puede usar como una sonda altamente estereoselectiva de la función FMO3 humana para humanos adultos que fuman cigarrillos. Finalmente, la oxigenación de cimetidina S o la N-oxidación de ranitidina también pueden usarse como una sonda funcional de FMO3 humano. Con la observación reciente del polimorfismo genético de FMO3 humano y el fenotipo de metabolismo deficiente en ciertas poblaciones humanas, la FMO3 humana variante puede contribuir a reacciones adversas a medicamentos o una respuesta clínica exagerada a ciertos medicamentos.
- ^ a b Zhou S, Kestell P, Paxton JW (julio de 2002). “6-metilhidroxilación del agente anticanceroso ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA) por monooxigenasa 3 que contiene flavina”. Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 27 (3): 179–183. doi : 10.1007 / bf03190455 . PMID 12365199 . S2CID 21583717 .
Sólo FMO3 formó 6-OH-MXAA a una velocidad similar a la de los citocromos P-450 (CYP) 1A2 expresados por ADNc. Los resultados de este estudio indican que el FMO3 humano tiene la capacidad de formar 6-OH-MXAA, pero juega un papel menos importante para esta reacción que el CYP1A2 que se ha demostrado que cataliza la formación de 6-OH-MXAA.
- ^ Tang WH, Hazen SL (octubre de 2014). "El papel contribuyente de la microbiota intestinal en la enfermedad cardiovascular" . J. Clin. Invertir . 124 (10): 4204–4211. doi : 10.1172 / JCI72331 . PMC 4215189 . PMID 25271725 .
En estudios recientes, cada uno de los miembros de la familia FMO fue clonado y expresado, para determinar cuál poseía capacidad sintética para usar TMA como sustrato para generar TMAO. FMO1, FMO2 y FMO3 eran todos capaces de formar TMAO, aunque la actividad específica de FMO3 era al menos 10 veces mayor que la de los otros FMO (54). Además, la sobreexpresión de FMO3 en ratones aumentó significativamente los niveles de TMAO en plasma, mientras que el silenciamiento de FMO3 disminuyó los niveles de TMAO (54). Tanto en humanos como en ratones, se observó que la expresión hepática de FMO3 se redujo en los machos en comparación con las hembras (25, 54) y podría ser inducida por los ácidos biliares de la dieta a través de un mecanismo que involucra FXR (54).
- ^ Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, Shih DM, Meng Y, Gregory J, Allayee H, Lee R, Graham M, Crooke R, Edwards PA, Hazen SL, Lusis AJ (2013). "Trimetilamina-N-óxido, un metabolito asociado con la aterosclerosis, exhibe una compleja regulación genética y dietética" . Cell Metab . 17 (1): 49–60. doi : 10.1016 / j.cmet.2012.12.011 . PMC 3771112 . PMID 23312283 .
Los niveles circulantes de trimetilamina-N-óxido (TMAO) están fuertemente asociados con la aterosclerosis. Ahora examinamos los factores genéticos, dietéticos y hormonales que regulan los niveles de TMAO. Demostramos que dos miembros de la familia de la flavina monooxigenasa, FMO1 y FMO3, oxidan la trimetilamina (TMA), derivada del metabolismo de la colina en la flora intestinal, a TMAO. Además, mostramos que FMO3 exhibe una actividad específica 10 veces mayor que FMO1.
- ^ Dolphin CT, Janmohamed A, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (1997). "La mutación de sentido erróneo en el gen de la monooxigenasa 3 que contiene flavina, FMO3, subyace al síndrome del olor a pescado". Nat. Genet . 17 (4): 491–4. doi : 10.1038 / ng1297-491 . PMID 9398858 . S2CID 24732203 .
- ^ Glennon RA (2013). "Estimulantes de fenilisopropilamina: agentes relacionados con las anfetaminas" . En Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (eds.). Principios de química medicinal de Foye (7ª ed.). Filadelfia, Estados Unidos: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. págs. 646–648. ISBN 9781609133450.
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, el 1-fenil-2-aminopropano o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetaminas está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa.
- ^ a b c Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (marzo de 1999). "N-oxigenación de anfetamina y metanfetamina por la monooxigenasa que contiene flavina humana (forma 3): papel en la bioactivación y desintoxicación". J. Pharmacol. Exp. Ther . 288 (3): 1251-1260. PMID 10027866 .
- ^ a b c d e Robinson-Cohen C, Newitt R, Shen DD, Rettie AE, Kestenbaum BR, Himmelfarb J, Yeung CK (agosto de 2016). "Asociación de variantes de FMO3 y concentración de N-óxido de trimetilamina, progresión de la enfermedad y mortalidad en pacientes con ERC" . PLOS ONE . 11 (8): e0161074. doi : 10.1371 / journal.pone.0161074 . PMC 4981377 . PMID 27513517 .
El TMAO se genera a partir de la trimetilamina (TMA) a través del metabolismo por la isoforma 3 de la monooxigenasa que contiene flavina hepática (FMO3). ... FMO3 cataliza la oxidación de catecolaminas o vasopresores liberadores de catecolaminas, incluyendo tiramina, feniletilamina, adrenalina y noradrenalina [32, 33].
- ^ a b Rotondo JC, Bosi S, Bassi C, Ferracin M, Lanza G, Gafà R, Magri E, Selvatici R, Torresani S, Marci R, Garutti P, Negrini M, Tognon M, Martini F (abril de 2015). "Cambios en la expresión génica en la progresión de la neoplasia cervical revelada por análisis de microarrays de queratinocitos neoplásicos cervicales". J Cell Physiol . 230 (4): 802–812. doi : 10.1002 / jcp.24808 . PMID 25205602 . S2CID 24986454 .
Otras lecturas
- Cashman JR, Park SB, Berkman CE, Cashman LE (1995). "Papel de la monooxigenasa 3 que contiene flavina hepática en el metabolismo químico y de fármacos en seres humanos adultos". Chem. Biol. Interactuar . 96 (1): 33–46. doi : 10.1016 / 0009-2797 (94) 03581-R . PMID 7720103 .
- Cashman JR (2004). "Las implicaciones de los polimorfismos en monooxigenasas que contienen flavina de mamíferos en el descubrimiento y desarrollo de fármacos". Drug Discov. Hoy . 9 (13): 574–81. doi : 10.1016 / S1359-6446 (04) 03136-8 . PMID 15203093 .
- Zhou J, Shephard EA (2006). "Mutación, polimorfismo y perspectivas para el futuro de la monooxigenasa 3 que contiene flavina humana". Mutat. Res . 612 (3): 165–71. doi : 10.1016 / j.mrrev.2005.09.001 . PMID 16481213 .
- Lomri N, Gu Q, Cashman JR (1992). "Clonación molecular del ADNc de la monooxigenasa (forma II) que contiene flavina de hígado humano adulto" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 89 (5): 1685–9. doi : 10.1073 / pnas.89.5.1685 . PMC 48517 . PMID 1542660 .
- Humbert JA, Hammond KB, Hathaway WE (1970). "Trimetilaminuria: el síndrome del olor a pescado". Lancet . 2 (7676): 770–1. doi : 10.1016 / S0140-6736 (70) 90241-2 . PMID 4195988 .
- Higgins T, Chaykin S, Hammond KB, Humbert JR (1972). "Síntesis de N-óxido de trimetilamina: una variante humana". Medicina bioquímica . 6 (4): 392–6. doi : 10.1016 / 0006-2944 (72) 90025-7 . PMID 5048998 .
- Lomri N, Gu Q, Cashman JR (1995). "Clonación molecular del ADNc de la monooxigenasa (forma II) que contiene flavina de hígado humano adulto" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (21): 9910. doi : 10.1073 / pnas.92.21.9910 . PMC 40912 . PMID 7568243 .
- Bhamre S, Bhagwat SV, Shankar SK y col. (1995). "Metabolismo mediado por monooxigenasa que contiene flavina de fármacos psicoactivos por microsomas del cerebro humano". Brain Res . 672 (1–2): 276–80. doi : 10.1016 / 0006-8993 (94) 01135-5 . PMID 7749747 . S2CID 14938474 .
- Cashman JR, Park SB, Yang ZC y col. (1993). "S-oxigenación química, enzimática y humana enantioselectiva de cimetidina". Drug Metab. Dispos . 21 (4): 587–97. PMID 8104117 .
- Park SB, Jacob P, Benowitz NL, Cashman JR (1994). "Metabolismo estereoselectivo de (S) - (-) - nicotina en humanos: formación de trans- (S) - (-) - nicotina N-1'-óxido". Chem. Res. Toxicol . 6 (6): 880–8. doi : 10.1021 / tx00036a019 . PMID 8117928 .
- Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-taponamiento: un método simple para reemplazar la estructura de la tapa de ARNm eucariotas con oligoribonucleótidos". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Dolphin CT, Cullingford TE, Shephard EA, et al. (1996). "Regulación diferencial de desarrollo y específica de tejido de la expresión de los genes que codifican tres miembros de la familia de monooxigenasa que contiene flavina del hombre, FMO1, FMO3 y FM04" . EUR. J. Biochem . 235 (3): 683–9. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1996.00683.x . PMID 8654418 .
- Chung WG, Cha YN (1997). "La oxidación de cafeína a teobromina y teofilina es catalizada principalmente por monooxigenasa que contiene flavina en microsomas hepáticos". Biochem. Biophys. Res. Comun . 235 (3): 685–8. doi : 10.1006 / bbrc.1997.6866 . PMID 9207220 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, et al. (1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y enriquecida en el extremo 5 '". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Treacy EP, Akerman BR, Chow LM y col. (1998). "Las mutaciones del gen de la monooxigenasa que contiene flavina (FMO3) causan trimetilaminuria, un defecto en la desintoxicación" . Tararear. Mol. Genet . 7 (5): 839–45. doi : 10.1093 / hmg / 7.5.839 . PMID 9536088 .
- Akerman BR, Forrest S, Chow L y col. (1999). "Dos mutaciones novedosas del gen FMO3 en un probando con trimetilaminuria". Tararear. Mutat . 13 (5): 376–9. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 5 <376 :: AID-HUMU5> 3.0.CO; 2-A . PMID 10338091 .
enlaces externos
- Trimetilamina + monooxigenasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Trimetilaminuria primaria (deficiencia de FMO3) - Entrada de NCBI Bookshelf GeneReviews